Pesquisadores do Cedars-Sinai descobriram um processo biológico de reparo que pode, futuramente, levar a novos tratamentos para lesões na medula espinhal, derrames e doenças neurológicas como a esclerose múltipla. Os resultados, publicados na revista Nature, revelam um papel inesperado dos astrócitos, que são células de suporte importantes no sistema nervoso central.
“Os astrócitos são respondedores críticos a doenças e desordens do sistema nervoso central — o cérebro e a medula espinhal”, disse Joshua Burda, PhD, neurocientista e professor assistente de Ciências Biomédicas e Neurologia no Cedars-Sinai e autor sênior do estudo. “Descobrimos que os astrócitos distantes do local da lesão ajudam de fato a impulsionar o reparo da medula espinhal. Nossa pesquisa também revelou um mecanismo utilizado por esses astrócitos únicos para sinalizar ao sistema imunológico a limpeza de detritos resultantes da lesão, o que é um passo crucial no processo de cicatrização dos tecidos.”
A equipe nomeou essas células de “astrócitos remotos de lesão”, ou ARLs. Eles também identificaram várias subtipos distintos. Pela primeira vez, o estudo explica como um subtipo pode detectar danos à distância e responder de maneiras que apoiam a recuperação.
Como a Medula Espinhal Reage a Lesões
A medula espinhal é um longo feixe de tecido nervoso que se estende do cérebro até as costas. Sua região interna, chamada de matéria cinzenta, contém corpos celulares nervosos junto com astrócitos. Ao seu redor, está a matéria branca, composta por astrócitos e longas fibras nervosas que transportam sinais entre o cérebro e o resto do corpo. Os astrócitos ajudam a manter um ambiente estável para que esses sinais possam viajar adequadamente.
Quando a medula espinhal é lesionada, as fibras nervosas se rompem. Isso pode causar paralisia e interromper sensações como toque e temperatura. As fibras danificadas se quebram em detritos. Na maioria dos tecidos, a inflamação permanece restrita à área ferida. No entanto, na medula espinhal, as fibras nervosas podem se estender por longas distâncias, portanto, o dano e a inflamação podem se espalhar bem além do local original da lesão.
Astrócitos Remotos de Lesão e Limpeza Imunológica
Em experimentos com camundongos com lesões na medula espinhal, os pesquisadores descobriram que os ARLs desempenham um papel fundamental na promoção do reparo. Eles também encontraram fortes indícios de que o mesmo processo ocorre em tecidos da medula espinhal de pacientes humanos.
Um subtipo de ARL produz uma proteína chamada CCN1. Essa molécula envia sinais a células imunológicas conhecidas como microglia.
“Uma função das microglia é atuar como os principais coletores de lixo no sistema nervoso central”, afirmou Burda. “Após danos nos tecidos, elas consomem pedaços de detritos de fibras nervosas — que são muito gordurosos e podem causar-lhes uma espécie de indigestão. Nossos experimentos demonstraram que a CCN1 produzida pelos astrócitos sinaliza as microglia para que mudem seu metabolismo de forma a digestar melhor toda aquela gordura.”
De acordo com Burda, essa remoção aprimorada de detritos pode ajudar a explicar por que alguns pacientes experimentam uma recuperação parcial e espontânea após lesões na medula espinhal. Quando os pesquisadores eliminam a CCN1 derivada dos astrócitos, a cicatrização é significativamente reduzida.
“Se removermos a CCN1 dos astrócitos, as microglia se alimentam, mas não digerem. Elas convocam mais microglia, que também se alimentam, mas não digerem”, disse Burda. “Grandes aglomerados de microglia preenchidas de detritos se formam, aumentando a inflamação ao longo da medula espinhal. E quando isso acontece, o tecido não se repara tão bem.”
Implicações para a Esclerose Múltipla e Lesões Cerebrais
Quando os cientistas examinaram amostras de medula espinhal de pessoas com esclerose múltipla, observaram o mesmo processo de reparo relacionado à CCN1. Burda destacou que esses princípios básicos de reparo podem se aplicar amplamente a lesões que afetam tanto o cérebro quanto a medula espinhal.
“O papel dos astrócitos na cicatrização do sistema nervoso central é notavelmente subestimado”, afirmou David Underhill, PhD, chefe do Departamento de Ciências Biomédicas. “Este trabalho sugere firmemente que os astrócitos remotos de lesão oferecem um caminho viável para limitar a inflamação crônica, melhorar a regeneração funcionalmente significativa e promover a recuperação neurológica após lesões no cérebro e na medula espinhal, além de doenças.”
Burda está agora trabalhando para desenvolver estratégias que aproveitem a via CCN1 para melhorar a cicatrização da medula espinhal. Sua equipe também está estudando como a CCN1 dos astrócitos pode influenciar doenças neurodegenerativas inflamatórias e o envelhecimento.
Autores adicionais do Cedars-Sinai incluem Sarah McCallum, Keshav B. Suresh, Timothy S. Islam, Manish K. Tripathi, Ann W. Saustad, Oksana Shelest, Aditya Patil, David Lee, Brandon Kwon, Katherine Leitholf, Inga Yenokian, Sophia E. Shaka, Jasmine Plummer, Vinicius F. Calsavara e Simon R.V. Knott.
Outros autores incluem Connor H. Beveridge, Palak Manchandra, Caitlin E. Randolph, Gordon P. Meares, Ranjan Dutta, Riki Kawaguchi e Gaurav Chopra.
Financiamento: Este trabalho foi apoiado por: os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) 5R01NS128094, R00NS105915, K99NS105915 (para J.E.B.), F31NS129372 (para K.S.), K99AG084864 (S.M.) R35 NS097303 e R01 NS123532 (RD), R01MH128866, U18TR004146, P30 CA023168 e prêmio ASPIRE Challenge e Reduction-to-Practice (para G.C.); a Paralyzed Veterans Research Foundation of America (para J.E.B.); Wings for Life (para J.E.B.); Bolsa de Pós-Doutorado do Centro de Neurociência e Medicina do Cedars-Sinai (para S.M.); Bolsa de Pesquisa em Neurociência da Academia Americana de Neurologia (para S.M.); Bolsa de Pós-Doutorado do California Institute for Regenerative Medicine (para S.M.); O prêmio do Departamento de Defesa dos Estados Unidos USAMRAA W81XWH2010665 através do Programa de Pesquisa sobre Alzheimer Revisado por Pares (para G.C.); A Bolsa de Pós-Doutorado Arnold O. Beckman (para C.E.R.); O Centro de Pesquisa do Câncer da Universidade Purdue financiado pela concessão NIH P30 CA023168 também é reconhecido.
