Pesquisadores do Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, em parceria com a Roche, desenvolveram uma plataforma de microarray de organoides hepáticos humanos de próxima geração projetada para prever quais medicamentos podem desencadear respostas imunológicas prejudiciais em certos indivíduos.
Os resultados, publicados online em 26 de setembro de 2025, na Advanced Science, descrevem um sistema hepático miniaturizado totalmente humano, desenvolvido a partir de células-tronco e células imunes do próprio paciente. Este modelo avançado oferece uma nova abordagem para entender por que algumas pessoas sofrem lesões hepáticas severas relacionadas ao sistema imunológico causadas por medicamentos que, de outra forma, são considerados seguros. A co-autora principal, Fadoua El Abdellaoui Soussi, PhD, e a autora correspondente, Magdalena Kasendra, PhD, ambas do Center for Stem Cell and Organoid Medicine (CuSTOM) no Cincinnati Children’s, lideraram a pesquisa.
“Nosso objetivo era criar um sistema humano que capturasse como o fígado e o sistema imunológico interagem nos pacientes”, afirma El Abdellaoui Soussi. “Ao integrar genética específica do paciente e respostas imunes, finalmente podemos começar a explicar por que certos medicamentos causam lesões no fígado apenas em um pequeno subconjunto de indivíduos.”
Um modelo que replica lesões hepáticas relacionadas ao sistema imunológico
Certos medicamentos que passam nos testes de segurança tradicionais podem ainda desencadear lesões hepáticas induzidas por medicamentos idiossincráticos (iDILI), uma reação imunológica rara, mas séria, que pode causar doenças graves ou levar à retirada de um medicamento. Modelos laboratoriais e animais convencionais têm dificuldade em reproduzir essas respostas imunológicas complexas, que variam de pessoa para pessoa.
A nova plataforma fecha essa lacuna ao combinar organoides hepáticos feitos de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) com as próprias células T CD8⁺ do doador, que são células imunes que atacam tecido infectado ou danificado. O resultado é um sistema totalmente humano e competente imunologicamente que reflete tanto a diversidade genética quanto a imunológica encontrada em pacientes reais.
Como prova de conceito, os pesquisadores recriaram o dano hepático causado pelo antibiótico flucloxacilina, que ocorre apenas em indivíduos que possuem o gene de risco HLA-B*57:01. Seu modelo reproduziu com precisão os sinais biológicos de lesão hepática relacionada ao sistema imunológico, incluindo ativação de células T, liberação de citocinas e dano das células hepáticas, espelhando de perto o que acontece em pessoas suscetíveis.
“Nosso objetivo sempre foi trazer a biologia humana para o laboratório de uma maneira escalável, reprodutível e significativa para os pacientes”, diz Kasendra, que é diretora de pesquisa e desenvolvimento no CuSTOM. “Ao vincular a ciência básica das células-tronco com a toxicologia aplicada, este modelo aproxima a pesquisa em organoides de transformar como os medicamentos são desenvolvidos e testados.”
Avançando com uma base de inovação em organoides
Esta nova plataforma expande trabalhos anteriores do coautor Takanori Takebe, MD, PhD, cujo laboratório desenvolveu métodos para gerar organoides hepáticos humanos de maneira confiável a partir de iPSCs. Ao refinar essas técnicas em um sistema de microarray sem matriz e combiná-las com células imunes específicas de pacientes, a equipe do CuSTOM Accelerator no Cincinnati Children’s transformou uma descoberta científica em uma ferramenta de toxicologia de precisão escalável.
A colaboração com a Roche desempenhou um papel crucial no sucesso do projeto, combinando a expertise científica do hospital com a experiência da Roche em toxicologia translacional.
“Esta parceria mostra o poder de combinar inovação acadêmica com experiência industrial”, afirma Adrian Roth, PhD, diretor científico principal de Segurança de Saúde Personalizada na Roche. “Juntos, estamos construindo modelos humanos preditivos que podem melhorar a segurança dos pacientes e acelerar o desenvolvimento de novos medicamentos.”
Um ecossistema em expansão para a medicina de organoides
O Cincinnati Children’s tem sido um líder global em medicina de organoides desde 2010, quando seus cientistas criaram os primeiros organoides intestinais humanos funcionais.
Sob a liderança de Kasendra, o CuSTOM Accelerator faz parcerias com empresas de biotecnologia e tecnologia para traduzir esses avanços científicos em soluções práticas para segurança de medicamentos, medicina de precisão e terapia regenerativa.
Próximos passos
A equipe do CuSTOM Accelerator continua trabalhando para automatizar ensaios de organoides e possibilitar triagens em grande escala entre grandes populações de doadores geneticamente diversas. Esta próxima fase permitirá que os pesquisadores capturem todo o espectro da variabilidade humana – um passo essencial para o desenvolvimento de terapias mais eficazes, inclusivas e personalizadas.
Saiba mais sobre a colaboração em andamento do CuSTOM com a Molecular Devices e a Danaher: Colaboração para desenvolver organoides hepáticos para triagem de toxicidade de medicamentos – Research Horizons
“Este trabalho reflete a visão do CuSTOM – transformar a ciência dos organoides humanos em ferramentas práticas que melhoram a saúde”, afirma Kasendra. “Isto é apenas o começo – ao unir biologia, engenharia e compreensão clínica, estamos nos aproximando de prever como pacientes reais responderão a novos tratamentos antes que eles cheguem às clínicas.”
Sobre o estudo
Os co-autores do Cincinnati Children’s e da Universidade de Cincinnati incluíram o coautor principal Michael Brusilovsky, PhD, (agora na Sanofi), Emma Buck, MS, (agora na Imanis Life Sciences), W. Clark Bacon, MS, Sina Dadgar, PhD, Riccardo Barrile, PhD, e Michael Helmrath, MD. Os colaboradores também incluíram especialistas da Genentech, Inc., e da Molecular Devices LLC.
As fontes de financiamento para esta pesquisa incluem a Roche, a Danaher e a Farmer Family Foundation.
