Uma nova terapia desenvolvida por cientistas da UCL (University College London) e do Great Ormond Street Hospital (GOSH) está apresentando resultados promissores para crianças e adultos com leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), um câncer sanguíneo raro e agressivo. Esta abordagem utiliza células imunes editadas genicamente para combater a doença em pacientes que frequentemente possuem opções de tratamento muito limitadas.
Conhecida como BE-CAR7, essa terapia gênica pioneira utiliza células imunes editadas por base para atacar tipos de leucemia de células T que historicamente não eram tratáveis de forma eficaz. A edição de bases é uma forma avançada da técnica CRISPR que altera letras individuais de DNA dentro de células vivas com alta precisão.
Em 2022, pesquisadores do GOSH e da UCL aplicaram esta tecnologia no tratamento de Alyssa, uma menina de 13 anos de Leicester, marcando a primeira utilização de uma terapia com edição de base em um paciente em todo o mundo.
Desde então, o tratamento foi administrado a mais oito crianças e dois adultos no GOSH e no King’s College Hospital (KCH).
Resultados das pesquisas clínicas mostram altas taxas de remissão
Os achados do ensaio clínico inicial foram publicados no New England Journal of Medicine e apresentados na 67ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia. As principais conclusões relatadas pela equipe de pesquisa incluem:
- 82% dos pacientes alcançaram uma remissão muito profunda após receber o BE-CAR7, o que lhes permitiu avançar para um transplante de células-tronco sem doença detectável
- 64% permanecem livres de leucemia, e os primeiros pacientes tratados já estão há três anos sem doença e sem terapia
- Efeitos colaterais como contagens baixas de sangue, síndrome de liberação de citocinas e erupções cutâneas foram esperados e gerenciáveis, embora os maiores riscos estivessem associados a infecções virais enquanto o sistema imunológico se reconstrói
Como funciona a terapia com células CAR T
A imunoterapia com células CAR-T tornou-se uma opção importante para vários cânceres hematológicos. O processo modifica as células T do paciente para que carreguem uma proteína personalizada chamada receptor de antígeno quimérico (CAR). Esse receptor ajuda a célula modificada a identificar marcadores ou “bandeiras” únicos nas células cancerosas e destruí-las.
A criação de terapias CAR T para leucemias originadas em células T tem sido especialmente desafiadora. O problema é que o tratamento deve erradicar as células T cancerosas sem acionar as células engenheiradas para atacarem umas às outras.
A edição de base permite a criação de células CAR T universais
As células T BE-CAR7 são produzidas com um método de edição genômica de próxima geração que não corta o DNA, reduzindo as chances de danos cromossômicos. Usando ferramentas baseadas em CRISPR, os pesquisadores alteraram letras de DNA individuais para reprogramar as células. Em 2022, essas modificações permitiram à equipe produzir estoques de células CAR T “universais” que podem ser entregues a diferentes pacientes e ainda reconhecer e atacar a leucemia de células T.
Para este estudo, as células CAR T universais foram obtidas a partir de glóbulos brancos de doadores saudáveis. As etapas de engenharia ocorreram em uma instalação de sala limpa no GOSH, utilizando RNA customizado, mRNA e um vetor lentiviral em um sistema automatizado que a equipe havia refinado anteriormente. As etapas principais incluíram:
- Remoção de receptores existentes para que as células do doador possam ser armazenadas e dadas a qualquer paciente sem necessidade de compatibilidade, criando células T “universais”
- Remoção do marcador CD7 que identifica as células como células T. Sem a remoção do CD7, as células T projetadas para eliminar as células T se destruiriam mutuamente em um “fogo amigo”
- Remoção do CD52, um segundo marcador. Essa alteração impede que um medicamento antitóxico forte, usado para suprimir o sistema imunológico, elimine as células engenheiradas
- Adição de um Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) que detecta CD7 em células T leucêmicas. Um vírus inibido forneceu instruções adicionais de DNA para que as células pudessem encontrar e atacar leucemias positivas para CD7
Do clareamento do câncer à reconstrução do sistema imunológico
Quando os pacientes recebem células CAR T editadas por base, as células engenheiradas rapidamente localizam e destroem as células T por todo o corpo, incluindo as cancerosas. Se a leucemia for eliminada no primeiro mês, os pacientes então se submetem a um transplante de medula óssea que restaura um sistema imunológico funcional nos meses seguintes.
O professor Waseem Qasim, que liderou a pesquisa e é professor de terapia celular e gênica na UCL e consultor honorário de imunologia no GOSH, disse: “Mostramos previamente resultados promissores usando edição genômica de precisão para crianças com câncer sanguíneo agressivo e esse número maior de pacientes confirma o impacto desse tipo de tratamento. Demonstraremos que células T CAR editadas por base universais ou ‘prontas para uso’ podem buscar e destruir casos muito resistentes de leucemia CD7+.”
Ele acrescentou: “Muitas equipes estiveram envolvidas entre o hospital e a universidade e todos estão felizes pelos pacientes que conseguiram eliminar a doença, mas ao mesmo tempo, conscientemente cientes de que os resultados não foram os esperados para algumas crianças. Esses são tratamentos intensos e difíceis – pacientes e famílias foram generosos ao reconhecer a importância de aprender tanto quanto possível com cada experiência.”
Nova esperança para pacientes que não respondem ao tratamento padrão
O Dr. Rob Chiesa, um dos investigadores do estudo e consultor de transplante de medula óssea no GOSH, afirmou: “Embora a maioria das crianças com leucemia de células T responda bem aos tratamentos padrão, cerca de 20% podem não responder. São esses pacientes que precisam urgentemente de melhores opções e essa pesquisa oferece esperança para um prognóstico melhor para todos diagnosticados com essa forma rara, mas agressiva de câncer sanguíneo.”
“Ver Alyssa progredir é incrível e um testemunho de sua tenacidade e da dedicação de um verdadeiro exército de pessoas no GOSH. O trabalho em equipe entre transplante de medula óssea, hematologia, equipe de enfermagem, professores, trabalhadores de recreação, fisioterapeutas, laboratórios e equipes de pesquisa, entre outros, é essencial para o apoio a nossos pacientes.”
A Dr. Deborah Yallop, hematologista consultora no KCH, disse: “Observamos respostas impressionantes na eliminação de leucemias que pareciam incuráveis – é uma abordagem muito poderosa.”
Financiamento expande acesso a mais pacientes com T-ALL
O ensaio é patrocinado pelo GOSH e apoiado pelo Conselho de Pesquisa Médica, Wellcome e pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR). Pacientes elegíveis para cuidados do NHS que se interessarem em participar devem conversar com sua equipe de saúde.
A GOSH Charity também se comprometeu a financiar o tratamento de mais 10 pacientes com T-ALL. Esse investimento de mais de £2 milhões ajuda a ampliar o acesso ao ensaio e contribui para a campanha de arrecadação de fundos da GOSH Charity para um novo Centro de Câncer Infantil projetado para avançar em pesquisas inovadoras.
A recuperação de Alyssa continua a inspirar progresso
Alyssa Tapley, agora com 16 anos, se tornou a primeira pessoa no mundo a receber uma terapia celular editada por base. Ela compartilhou sua história em 2022, quando sua leucemia estava indetectável, mas ela permanecia sob cuidadosa monitorização. Desde então, ela passou para acompanhamento a longo prazo e está totalmente integrada à vida cotidiana com seus amigos.
Diagnosticada com leucemia de células T em maio de 2021, após meses de episódios que pareciam ser de doenças virais repetidas e fadiga, os tratamentos padrão como quimioterapia e um primeiro transplante de medula óssea não surtiram efeito, e discussões sobre cuidados paliativos foram iniciadas quando a equipe de pesquisa ofereceu a terapia experimental.
Alyssa declarou: “Escolhi participar da pesquisa porque senti que, mesmo que não funcionasse para mim, poderia ajudar outras pessoas. Anos depois, sabemos que funcionou e estou indo muito bem. Fiz todas aquelas coisas que se espera que um adolescente faça.”
“Fui navegar, passei um tempo fora de casa fazendo meu prêmio Duke of Edinburgh, mas até mesmo ir à escola é algo que sonhei quando estava doente. Não estou tomando nada como garantido. O próximo item na minha lista é aprender a dirigir, mas meu objetivo final é me tornar uma cientista de pesquisa e fazer parte da próxima grande descoberta que pode ajudar pessoas como eu.”
Infraestrutura de pesquisa e suporte contínuo
As células BE-CAR7 foram fabricadas através de um programa de pesquisa de longo prazo no Instituto de Saúde Infantil UCL Great Ormond Street, liderado pelo Professor Qasim, que também atua como consultor honorário no GOSH. O apoio do NIHR, Wellcome, do Conselho de Pesquisa Médica e da GOSH Charity ajudou a impulsionar o desenvolvimento de tratamentos inovadores de edição genômica.
A equipe agora opera a partir do Centro Zayed para Pesquisa em Doenças Raras em Crianças, uma parceria entre a UCL e o GOSH, viabilizada por uma doação de £60 milhões em 2014 da Sua Alteza Sheikha Fatima bint Mubarak, em homenagem a seu falecido marido, Sheikh Zayed bin Sultan Al Nahyan.
Os pesquisadores expressaram sua gratidão a Anthony Nolan e aos doadores voluntários de sangue e células-tronco, bem como aos pacientes e famílias que optaram por participar deste trabalho.
