Infecções fúngicas causam milhões de mortes anualmente, porém as opções de tratamento não têm acompanhado a ameaça crescente. Cientistas da Universidade McMaster anunciaram uma descoberta que pode mudar essa situação. Eles identificaram uma molécula chamada butyrolactol A que ataca um fungo patogênico conhecido como Cryptococcus neoformans.
As infecções por Cryptococcus podem ser fatais. O fungo geralmente provoca doenças semelhantes à pneumonia e é especialmente perigoso para pessoas com sistemas imunológicos debilitados, como pacientes com câncer e indivíduos vivendo com HIV. Além disso, é conhecido por resistir a muitos medicamentos disponíveis. Outros fungos ameaçadores também apresentam comportamento semelhante, incluindo Candida auris e Aspergillus fumigatus. Assim como Cryptococcus, ambos foram designados como patógenos prioritários pela Organização Mundial da Saúde.
Apesar da gravidade dessas infecções, os médicos têm apenas três opções principais de tratamento antifúngico.
Tratamentos Limitados e Efeitos Colaterais Tóxicos
Os medicamentos antifúngicos mais eficazes pertencem a uma classe chamada anfotericina. No entanto, esses fármacos são notórios por prejudicar tanto os pacientes quanto os patógenos. Gerry Wright, professor do Departamento de Bioquímica e Ciências Biomédicas da McMaster, faz uma piada afirmando que anfotericina é muitas vezes chamada de “amphoterrível” devido aos seus graves efeitos tóxicos em humanos.
“As células fúngicas são muito parecidas com as células humanas, então os medicamentos que as afetam tendem a nos machucar também,” diz ele. “É por isso que há tão poucas opções disponíveis para os pacientes.”
As duas classes restantes de medicamentos antifúngicos, azóis e equinocandinas, são muito menos eficazes, especialmente contra Cryptococcus. Segundo Wright, os azóis apenas retardam o crescimento fúngico, sem matar o organismo. As equinocandinas se tornaram inúteis contra Cryptococcus e outros fungos devido à resistência generalizada.
Recorrendo a Moléculas Auxiliares para uma Nova Abordagem
Com poucas drogas aprovadas, pouco progresso na linha de pesquisa antifúngica e aumento da resistência, os pesquisadores estão agora focando em uma abordagem diferente usando compostos conhecidos como adjuvantes.
“Adjuvantes são moléculas auxiliares que não matam patógenos como os medicamentos, mas tornam-nos extremamente suscetíveis aos medicamentos existentes,” explica Wright, membro do Instituto Michael G. DeGroote de Pesquisa em Doenças Infecciosas (IIDR).
Para encontrar um adjuvante que pudesse tornar Cryptococcus mais vulnerável ao tratamento, a equipe de Wright examinou milhares de compostos da vasta biblioteca química da McMaster.
Redescobrindo uma Molécula Ignorada
Os pesquisadores rapidamente identificaram um candidato promissor. O butyrolactol A é uma molécula produzida por certas bactérias do gênero Streptomyces, conhecida há décadas, mas amplamente ignorada. Quando combinada com medicamentos equinocandinas, o composto permitiu que esses medicamentos eliminassem fungos que não poderiam ser eliminados sozinhos.
Inicialmente, a equipe não compreendeu como a molécula funcionava e quase a descartou.
“Esta molécula foi descoberta pela primeira vez no início dos anos 1990, e ninguém realmente a analisou desde então,” diz Wright. “Então, quando ela apareceu nas nossas triagens, meu primeiro instinto foi me afastar dela. Pensei, ‘é um composto conhecido, se parece um pouco com anfotericina, é apenas mais uma molécula tóxica, não vale nosso tempo.’
A Persistência Vale a Pena
Wright afirma que o projeto continuou graças à persistência do pós-doutorando Xuefei Chen.
“Nos primeiros momentos, a atividade dessa molécula parecia bastante promissora,” diz Chen, que trabalha no laboratório de Wright. “Eu senti que se houvesse até mesmo uma pequena chance de que ela pudesse revitalizar uma classe inteira de medicamentos antifúngicos, teríamos que explorá-la.”
Anos de investigação detalhada se seguiram, o que Wright descreve como “um trabalho de detetive e investigação meticulosos.” Esse esforço acabou revelando como o butyrolactol A funciona.
Como a Molécula Desarma Fungos Mortais
Chen descobriu que o butyrolactol A bloqueia um complexo proteico essencial para a sobrevivência do Cryptococcus. Wright descreve o efeito de forma vívida. “Quando está obstruído, o caos se instala.” Uma vez que este sistema crítico é interrompido, o fungo fica totalmente exposto a medicamentos que anteriormente resistia.
Experimentos adicionais mostraram que a molécula tem efeitos semelhantes sobre Candida auris. A equipe trabalhou juntamente com investigadores do laboratório do Professor Brian Coombes da McMaster, que também é membro do IIDR. Esses resultados sugerem que a descoberta pode ter um amplo potencial clínico além de um único patógeno.
Mais de Uma Década de Pesquisa
Wright afirma que as descobertas, publicadas recentemente na revista Cell, representam mais de dez anos de pesquisa.
“A primeira triagem que colocou o butyrolactol A em nosso radar ocorreu em 2014,” observa ele. “Mais de onze anos depois, graças quase que inteiramente a Chen, identificamos um candidato a medicamento legítimo e um novo alvo a ser atacado com outros novos medicamentos.”
A quebra de paradigmas marca o segundo composto antifúngico e o terceiro novo antimicrobiano descoberto pelo laboratório de Wright no último ano.
