A luz solar é fundamental para a saúde humana, pois auxilia o corpo na produção de nutrientes essenciais como a vitamina D. No entanto, a exposição prolongada ao sol pode aumentar significativamente o risco de desenvolver câncer de pele.
Em um novo estudo publicado na Nature Communications, cientistas da Universidade de Chicago revelam como a exposição a longo prazo à radiação ultravioleta (UV) pode desencadear reações inflamatórias nas células da pele ao degradar uma proteína crucial chamada YTHDF2. Esta proteína atua como um guardião que ajuda a impedir que células saudáveis da pele se tornem cancerosas. Os pesquisadores demonstraram que o YTHDF2 é fundamental para regular o metabolismo do RNA, mantendo as células em um estado saudável, e seu trabalho aponta para novas estratégias possíveis para a prevenção e tratamento do câncer de pele.
Radiação UV, Inflamação e Aumento dos Casos de Câncer de Pele
Anualmente, quase 5,4 milhões de pessoas nos Estados Unidos recebem um diagnóstico de câncer de pele, sendo que mais de 90% desses casos estão relacionados à exposição excessiva à radiação UV. A radiação UV pode danificar o DNA e gerar estresse oxidativo nas células da pele, o que por sua vez desencadeia a inflamação que causa a vermelhidão, dor e bolhas típicas das queimaduras solares.
“Estamos interessados em entender como a inflamação provocada pela exposição UV contribui para o desenvolvimento do câncer de pele”, disse Yu-Ying He, PhD, Professor de Medicina na Seção de Dermatologia da Universidade de Chicago.
O RNA, ou ácido ribonucleico, é uma molécula crucial que ajuda a traduzir informações genéticas em proteínas. Um grupo importante de moléculas de RNA, conhecido como RNAs não codificantes, regula a atividade gênica sem produzir proteínas. Esses RNAs não codificantes geralmente exercem suas funções no núcleo, onde está localizado o DNA da célula, ou no citoplasma, onde ocorrem a maioria dos processos celulares.
O Papel Protetor do YTHDF2 nas Células da Pele
O laboratório de He foca em como estressores ambientais, incluindo a radiação UV e o arsênio na água potável, interferem nas vias moleculares e danificam sistemas celulares de maneiras que favorecem o câncer. Em seus experimentos, a equipe analisou várias enzimas e descobriu que a exposição UV reduz significativamente a quantidade de YTHDF2 nas células. YTHDF2 é uma proteína “leitora” que reconhece especificamente sequências de RNA marcadas com uma modificação química conhecida como N6-metiladenosina (m6A).
“Quando removemos o YTHDF2 das células da pele, observamos que a inflamação induzida por UV era muito pior”, afirmou He. “Isso sugere que a proteína YTHDF2 desempenha um papel fundamental na supressão das respostas inflamatórias.”
A inflamação é vital para defender o corpo contra infecções, mas se não for controlada com precisão, pode impulsionar doenças sérias, incluindo câncer. Os mecanismos moleculares detalhados que mantêm essa resposta sob controle após danos por UV, no entanto, ainda não são totalmente compreendidos.
RNA Não Codificante, Sensores Imunes e Estresse UV
Com o uso de abordagens multi-ômicas e testes adicionais baseados em células, os pesquisadores demonstraram que o YTHDF2 se liga a um RNA não codificante específico chamado U6, que carrega uma modificação m6A e é classificado como RNA nuclear pequeno (snRNA). Sob estresse UV, células cancerosas acumularam níveis mais altos de U6 snRNA, e esses RNAs modificados foram encontrados interagindo com o receptor toll-like 3 (TLR3), um sensor imune conhecido por desencadear vias inflamatórias associadas ao câncer.
De forma inesperada, essas interações ocorreram dentro de estruturas chamadas endossomos, compartimentos celulares que geralmente ajudam a reciclar materiais, em vez de hospedar U6 snRNA.
“Passamos muito tempo tentando entender como esses RNAs não codificantes chegam ao endossomo, uma vez que não é onde costumam residir”, explicou He. “Pela primeira vez, mostramos que uma proteína chamada SDT2 transporta U6 para o endossomo, e o YTHDF2 a acompanha.”
Um Sistema de Vigilância Celular Contra Inflamações Excessivas
Uma vez que o YTHDF2 e o RNA U6 modificado por m6A alcançam o endossomo, o YTHDF2 impede que o RNA ative o TLR3. Quando o YTHDF2 está ausente, como após danos induzidos por UV, o RNA U6 pode se ligar livremente ao TLR3 e iniciar respostas inflamatórias prejudiciais.
“Nosso estudo revela uma nova camada de regulação biológica, um sistema de vigilância através do YTHDF2 que ajuda a proteger o corpo da inflamação excessiva e dos danos inflamatórios”, disse He.
Essa nova via descrita sugere estratégias potenciais para prevenir ou tratar o câncer de pele induzido por UV, visando as interações entre RNA e proteínas que controlam a inflamação.
O estudo, “YTHDF2 regula o metabolismo de RNA não codificante para controlar a inflamação e a tumorigênese”, recebeu apoio financeiro de subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde, do Centro Oncológico Abrangente da Universidade de Chicago, do ChicAgo Center for Health and EnvironmenT (CACHET), e do Fundo de Dotação para Amigos da Dermatologia da Universidade de Chicago.
Os co-autores adicionais incluem Seungwon Yang, Yan-Hong Cui, Haixia Li, Jiangbo Wei, Gayoung Park, Ming Sun, Michelle Verghese, Emma Wilkinson, Teresa Nam, Linnea Louise Lungstrom, Xiaolong Cui, Tae Young Ryu, Jing Chen, Marc Bissonnette, e Chuan He da Universidade de Chicago.
