Com o avanço da idade, as mutações genéticas que podem causar doenças tornam-se cada vez mais frequentes nos espermatozoides dos homens, e novas evidências sugerem que essas mudanças no DNA são favorecidas durante a produção de esperma, de acordo com uma nova pesquisa.
Em um estudo importante publicado em 8 de outubro na Nature, cientistas do Wellcome Sanger Institute e do estudo TwinsUK no King’s College London mapearam como mutações prejudiciais no DNA se acumulam em todo o genoma do esperma à medida que os homens envelhecem.
Os resultados abrem novas perspectivas para investigar como fatores ambientais e estilos de vida podem influenciar a saúde genética das gerações futuras.
Em tecidos que se renovam continuamente, as mutações (mudanças no DNA) podem conceder algumas vantagens a certas células, permitindo que se multipliquem mais rapidamente do que outras. Esses grupos de células “clonais” idênticas, então, se expandem, eventualmente superando seus vizinhos. Enquanto a maioria das mutações nas células comuns do corpo (como aquelas em órgãos, tecido conectivo e osso) não são transmitidas aos filhos, as mutações nas células germinativas, como esperma e óvulos, podem ser herdadas. Até recentemente, os cientistas não tinham as ferramentas precisas para medir quão fortemente certas mutações são favorecidas no esperma.
Para superar isso, a equipe utilizou o NanoSeq1, uma tecnologia de sequenciamento de DNA altamente precisa, para analisar o esperma de 81 homens saudáveis com idades entre 24 e 75 anos.2,3 As amostras vieram da coorte TwinsUK, o maior registro de gêmeos adultos do Reino Unido, que forneceu uma população bem documentada e diversa para comparação.
Os dados revelaram que cerca de 2 por cento do esperma de homens na casa dos 30 anos carregava mutações causadoras de doença. Essa proporção aumentou para 3-5 por cento em homens de 43 a 74 anos. Entre os participantes de 70 anos, 4,5 por cento do esperma continha mutações prejudiciais, mostrando uma clara relação entre idade e risco genético para a prole.
O aumento não é causado apenas por erros aleatórios de DNA acumulando-se ao longo do tempo. Em vez disso, uma forma sutil de seleção natural dentro dos testículos parece favorecer certas mutações, permitindo que se tornem mais comuns durante a formação do esperma.
Os pesquisadores identificaram 40 genes que parecem se beneficiar desse processo, muitos dos quais estão ligados a sérios transtornos neurodesenvolvimentais em crianças e riscos de câncer hereditários. Embora 13 desses genes já fossem conhecidos por seu envolvimento, o novo estudo mostra que o fenômeno afeta muitos mais genes relacionados ao crescimento e desenvolvimento celular do que os cientistas haviam percebido anteriormente.
Apesar do aumento na quantidade de esperma portando mutações prejudiciais com a idade, nem todas essas mutações levam à concepção ou a uma gravidez saudável. Algumas podem impedir a fertilização ou o desenvolvimento normal do embrião, enquanto outras podem causar abortos espontâneos. Mais estudos são necessários para determinar como o aumento das mutações espermáticas afeta os resultados de saúde das crianças.
Através da revelação de como as mutações surgem e são moldadas pela seleção dentro do esperma, os pesquisadores esperam aprimorar as avaliações de risco reprodutivo e entender melhor como genética, estilo de vida e ambiente interagem ao longo das gerações.
Em um estudo complementar, também publicado na Nature,4 cientistas da Escola Médica de Harvard e do Sanger Institute investigaram o mesmo fenômeno sob uma perspectiva diferente, analisando mutações já transmitidas a crianças, ao invés das medidas diretamente no esperma. Ao analisar o DNA de mais de 54.000 trios pais-filhos e 800.000 indivíduos saudáveis, a equipe identificou mais de 30 genes onde mutações conferem uma vantagem competitiva às células espermáticas, incluindo muitas ligadas a distúrbios de desenvolvimento raros e câncer, e muitos que se sobrepõem ao conjunto de genes observado diretamente no esperma. O estudo descobriu que essas mutações podem aumentar as taxas de mutação do esperma em cerca de 500 vezes, o que ajuda a explicar por que alguns distúrbios genéticos raros aparecem quando os pais não carregam as mutações em seu próprio DNA. Curiosamente, o estudo observa que, à medida que essas mutações são comuns no esperma, pode parecer que alguns genes causam associações de doenças falso-positivas devido à taxa elevada de mutação, em vez de uma verdadeira ligação com a doença. O trabalho destaca como a seleção natural dentro do esperma pode ser observada diretamente no DNA das crianças, influenciando suas chances de herdar certos distúrbios genéticos.
Dr. Matthew Neville, primeiro autor do Wellcome Sanger Institute, disse: “Esperávamos encontrar alguma evidência de seleção moldando mutações no esperma. O que nos surpreendeu foi o quanto isso aumenta o número de espermatozoides portando mutações ligadas a doenças graves.”
Professor Matt Hurles, Diretor do Wellcome Sanger Institute e coautor, afirmou: “Nossas descobertas revelam um risco genético oculto que aumenta com a idade paterna. Algumas alterações no DNA não apenas sobrevivem, mas prosperam dentro dos testículos, o que significa que pais que concebem mais tarde na vida podem, sem saber, ter um risco maior de passar uma mutação prejudicial para seus filhos.”
Professor Kerrin Small, coautor e Diretor Científico do estudo TwinsUK no King’s College London, disse: “Estamos extremamente gratos aos gêmeos que participaram deste estudo. Ao trabalhar com a coorte TwinsUK, pudemos incluir amostras longitudinais valiosas ligadas a informações ricas em saúde e genética, permitindo-nos explorar como as mutações se acumulam e evoluem com a idade em indivíduos saudáveis. Esta colaboração destaca o poder de grandes coortes populacionais para avançar nossa compreensão do desenvolvimento humano e da herança.”
Dr. Raheleh Rahbari, autora sênior e Líder de Grupo no Wellcome Sanger Institute, afirmou: “Há uma suposição comum de que, como a linhagem germinativa tem uma baixa taxa de mutação, ela está bem protegida. Mas, na realidade, a linhagem germinativa masculina é um ambiente dinâmico onde a seleção natural pode favorecer mutações prejudiciais, às vezes com consequências para a próxima geração.”
Esta pesquisa é parcialmente financiada pela Wellcome. Uma lista completa de patrocinadores pode ser encontrada nos agradecimentos na publicação.
Notas
- Lançado em 2021 pelo Wellcome Sanger Institute, o sequenciamento por nano taxa (NanoSeq) é um método que possibilita o estudo de como mudanças genéticas ocorrem em tecidos humanos, mantendo alta precisão. O método reduz as taxas de erro para menos de cinco erros por bilhão de chamadas, muito inferior às taxas típicas de mutação somática.
- As amostras de sangue foram coletadas para garantir que as mutações estudadas no esperma estivessem apenas nas células de esperma.
- Os pesquisadores dividiram os dados em grupos etários: 26-42 anos (homens mais jovens), 43-58 anos (meia-idade) e 59-74 anos (homens mais velhos).
- Sunyaev, S. et al. (2025) ‘Hotspots de mutação humana apontam para expansões clonais em espermatogônias’. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09579-7
- Em um estudo complementar (Lawson, A. et al) pesquisadores do Sanger Institute relataram o uso de NanoSeq direcionado para descobrir mutações ocultas que ocorrem naturalmente nos corpos, fornecendo insights sobre os primeiros passos do desenvolvimento do câncer e o papel das mutações em diferentes doenças. Esta equipe também colaborou com o estudo TwinsUK no King’s College London. Eles aplicaram NanoSeq direcionado em amostras de bochecho e sangue de mais de 1.000 voluntários para descobrir um rico cenário de mutações em tecidos saudáveis, que podem ser aplicados à pesquisa futura sobre envelhecimento e doenças. O NanoSeq direcionado é a mesma ferramenta utilizada no estudo acima. DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w
