Um projeto de pesquisa apoiado pela FAPESP e realizado na Universidade de Harvard, nos Estados Unidos, identificou um conjunto de metabólitos que se deslocam do intestino para o fígado e, em seguida, para o coração, que os distribui por todo o organismo. Esses compostos circulantes parecem influenciar o funcionamento das vias metabólicas no fígado e a sensibilidade do corpo à insulina. Os resultados indicam potenciais novas estratégias para o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. O estudo foi publicado na revista Cell Metabolism.
“A veia porta hepática drena grande parte do sangue do intestino para o fígado. Portanto, é o primeiro lugar a receber os produtos do microbioma intestinal. No fígado, eles podem ser conjugados, transformados ou eliminados, e depois entrar na circulação sistêmica,” explica Vitor Rosetto Munoz, primeiro autor do estudo e pesquisador de pós-doutorado na Escola de Educação Física e Esportes de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (EEFERP-USP) no Brasil.
“Ao analisar o sangue que sai do intestino e o sangue periférico circulando pelo corpo, conseguimos observar de maneira mais precisa o enriquecimento desses metabólitos derivados do microbioma intestinal em cada local e, consequentemente, como eles podem modificar o metabolismo hepático e a saúde metabólica,” acrescenta Munoz. Ele completou este trabalho durante um estágio no Joslin Diabetes Center da Harvard Medical School, com o apoio de uma bolsa da FAPESP sob a orientação do pesquisador Carl Ronald Kahn.
Diversidade do Microbioma Intestinal e Risco de Doenças Metabólicas
Nos últimos anos, os cientistas reconheceram cada vez mais que o microbioma intestinal atua como um elo fundamental entre fatores genéticos, ambientais e o desenvolvimento de distúrbios metabólicos. Estudos mostraram que pessoas e animais com obesidade, diabetes tipo 2, intolerância à glicose ou resistência à insulina frequentemente apresentam composições microbianas intestinais distintas em comparação com aqueles que não possuem essas condições.
Apesar disso, os pesquisadores ainda enfrentam dificuldades para determinar quais bactérias ou produtos microbianos específicos impulsionam essas diferenças ou como interagem com os tecidos intestinais. Para investigar essa questão, o estudo recentemente publicado examinou metabólitos no sangue de camundongos que variavam em sua suscetibilidade à obesidade e ao diabetes. Amostras foram coletadas da veia porta hepática, que transporta sangue do intestino para o fígado, e do sangue periférico, que viaja do fígado para o coração antes de circular por todo o corpo.
“Normalmente, os estudos tendem a analisar os metabólitos presentes em material fecal ou sangue periférico, mas eles não refletem com precisão o que está chegando primeiro ao tecido do fígado, que é um órgão metabólico importante associado a diferentes doenças,” diz o pesquisador.
Efeitos Ambientais e Genéticos nos Perfis de Metabólitos
Em camundongos saudáveis, a equipe detectou 111 metabólitos enriquecidos na veia porta hepática e 74 no sangue periférico. Quando camundongos geneticamente predispostos à obesidade e diabetes tipo 2 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (rica em gordura), o número de metabólitos enriquecidos na veia porta hepática caiu de 111 para 48. Essa descoberta indica que fatores ambientais, como a dieta, podem influenciar fortemente a distribuição desses compostos.
Os perfis de metabólitos nesses camundongos suscetíveis também diferiram dos observados em uma linhagem de camundongos naturalmente resistentes à síndrome metabólica. Esse contraste sugere que o histórico genético desempenha um papel central na configuração de quais metabólitos aparecem na veia porta hepática.
“Isso mostra que tanto o ambiente quanto a genética do hospedeiro podem interagir de maneiras complexas com o microbioma intestinal. Como resultado dessas interações, diferentes combinações de metabólitos podem ser enviadas ao fígado e, subsequentemente, à circulação periférica. Esses metabólitos provavelmente desempenham um papel essencial na mediação das condições que levam à obesidade, diabetes e síndrome metabólica,” afirma Munoz.
Testando a Disrupção do Microbioma e os Efeitos dos Metabólitos
Para identificar quais bactérias e subprodutos microbianos contribuem para esses padrões de metabólitos, os pesquisadores trataram camundongos suscetíveis à obesidade e diabetes com um antibiótico destinado a atingir microrganismos intestinais específicos. Como esperado, o tratamento alterou o microbioma e mudou o equilíbrio de metabólitos tanto no sangue periférico quanto na veia porta hepática.
Uma das consequências foi um aumento em metabólitos como o mesaconato, que participa do ciclo de Krebs, uma via fundamental de produção de energia nas células.
Com base nesse conhecimento, os cientistas expuseram hepatócitos (células hepáticas) ao mesaconato e seus isômeros, que são compostos químicos com a mesma fórmula molecular, mas estruturas diferentes. Os tratamentos melhoraram a sinalização da insulina e regularam genes envolvidos na acumulação de gordura hepática (lipogênese) e na oxidação de ácidos graxos, ambos processos cruciais para a manutenção da saúde metabólica.
“Os metabólitos encontrados no sangue desses dois locais, portanto, desempenham papéis importantes na mediação dos efeitos do microbioma no metabolismo hepático e na patogênese da resistência à insulina do diabetes tipo 2, que está relacionada ao consumo de uma dieta rica em gorduras,” conclui Munoz.
Próximos Passos na Cartografia das Vias Metabólicas Impulsionadas pelo Intestino
Os cientistas agora visam caracterizar cada metabólito em maior detalhe e determinar como são produzidos. Essa compreensão mais profunda das influências microbianas no metabolismo pode eventualmente levar à identificação de moléculas que poderiam servir como novas opções terapêuticas para doenças metabólicas.
