Mais de um em cada quatro indivíduos com diabetes tipo 2 utilizam agonistas do receptor GLP-1, uma classe de medicamentos amplamente prescritos. No entanto, novas pesquisas da Stanford Medicine e colaboradores internacionais sugerem que esses medicamentos podem ser menos eficazes para algumas pessoas devido a diferenças genéticas.
Cerca de 10% da população possui certos variantes genéticas associadas a um fenômeno recentemente identificado chamado resistência ao GLP-1. Em indivíduos com essas variantes, os níveis do hormônio GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1), que ajuda a regular o açúcar no sangue, estão na verdade acima do normal, mas parecem ser menos eficazes em sua função.
Ainda não está claro se essas variantes genéticas influenciam os resultados da perda de peso com medicamentos GLP-1, como Ozempic e Wegovy, que são cada vez mais utilizados para tratar a obesidade. Esses medicamentos são normalmente prescritos em doses mais altas para perda de peso do que para diabetes.
O estudo, publicado em 29 de março na Genome Medicine, focou em como esses medicamentos afetam os níveis de açúcar no sangue. Representa uma década de trabalho envolvendo experimentos tanto em humanos quanto em camundongos, além da análise de dados de ensaios clínicos.
“Em alguns dos ensaios, vimos que indivíduos com essas variantes não conseguiram reduzir seus níveis de glicose no sangue tão efetivamente após seis meses de tratamento”, afirmou Anna Gloyn, DPhil, professora de pediatria e genética, e uma das autoras principais do estudo. Nesse ponto, um médico provavelmente mudaria o regime de medicamentos do paciente. Saber de antemão quem provavelmente responderá bem ajudaria os pacientes a começarem com os medicamentos apropriados de forma mais rápida — um passo em direção à medicina de precisão, disse Gloyn.
O outro autor sênior é Markus Stoffel, MD, PhD, professor de doenças metabólicas no Instituto de Ciências da Saúde Molecular, ETH Zurich, na Suíça. Os autores principais do estudo são Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide, na Austrália, e um ex-estagiário de Gloyn, e Elisa Araldi, PhD, professora associada de medicina e cirurgia na Universidade de Parma, na Itália, e uma ex-estagiária de Stoffel.
“Quando trato pacientes na clínica de diabetes, vejo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1 e é difícil prever essa resposta clinicamente,” disse Umapathysivam. “Este é o primeiro passo para usar a composição genética de alguém para nos ajudar a melhorar esse processo de tomada de decisão.”
Embora esta seja a investigação mais detalhada até o momento sobre a resistência ao GLP-1, o mecanismo biológico subjacente ainda é desconhecido.
“Essa é a pergunta de um milhão de dólares,” disse Gloyn. “Nós revisamos essa enorme lista de todas as maneiras que pensávamos que a resistência ao GLP-1 poderia surgir. Não importa o que fizemos, não conseguimos determinar precisamente por que eles são resistentes.”
Variantes do Gene PAM e Resistência ao GLP-1
A pesquisa focou em duas variantes genéticas específicas que afetam uma enzima chamada PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase). Esta enzima desempenha um papel único na ativação de muitos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1.
“PAM é uma enzima verdadeiramente fascinante porque é a única enzima que temos capaz de um processo químico chamado amidamento, que aumenta a meia-vida ou a potência de peptídeos biologicamente ativos,” explicou Gloyn.
“Pensamos que, se você tem um problema com essa enzima, haverá múltiplos aspectos de sua biologia que não estarão funcionando corretamente.”
Pesquisas anteriores já haviam mostrado que variantes do PAM são mais comuns em pessoas com diabetes e podem prejudicar a liberação de insulina do pâncreas. A equipe queria descobrir se essas variantes também interrompem o GLP-1, um hormônio produzido no intestino que ajuda a controlar o açúcar no sangue após as refeições ao estimular a liberação de insulina, retardar o esvaziamento do estômago e reduzir o apetite. Os medicamentos agonistas do receptor GLP-1 são projetados para imitar esse hormônio.
Para investigar, os pesquisadores estudaram adultos com e sem uma variante do PAM conhecida como p.S539W. Os participantes beberam uma solução açucarada, e seu sangue foi testado a cada cinco minutos ao longo de um período de quatro horas. (Eles estudaram participantes sem diabetes porque a doença introduz mais variáveis confundidoras.)
A equipe inicialmente esperava que os indivíduos com a variante PAM apresentassem níveis mais baixos de GLP-1, possivelmente porque o hormônio seria menos estável sem o processamento adequado.
“O que realmente vimos foi que eles tinham níveis aumentados de GLP-1,” disse Gloyn. “Isso foi o oposto do que imaginávamos encontrar.”
“Apesar de pessoas com a variante PAM terem níveis circulantes mais altos de GLP-1, não vimos evidências de maior atividade biológica. Eles não estavam reduzindo seus níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Mais GLP-1 era necessário para ter o mesmo efeito biológico, o que significa que eles eram resistentes ao GLP-1.”
Confirmando os Resultados em Humanos e Camundongos
Devido aos resultados inesperados, os pesquisadores passaram vários anos verificando-os por meio de múltiplas abordagens.
“Não conseguíamos entender isso, por isso analisamos da maior quantidade possível de maneiras para ver se essa era uma observação realmente robusta,” disse Gloyn.
Fizeram parceria com cientistas em Zurique que estudavam camundongos sem o gene PAM. Esses animais mostraram sinais similares de resistência ao GLP-1, com níveis hormonais elevados que não melhoraram o controle do açúcar no sangue.
Uma das funções chave do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, o que ajuda a regular o açúcar no sangue e contribui para a perda de peso. Em camundongos sem o gene PAM, os alimentos passavam pelo estômago mais rapidamente, e o tratamento com medicamentos GLP-1 não atrasava esse processo.
A equipe também encontrou uma resposta reduzida ao GLP-1 tanto no pâncreas quanto no intestino desses camundongos. No entanto, o número de receptores de GLP-1 nesses tecidos permaneceu inalterado.
Experimentos adicionais com colaboradores em Copenhague mostraram que o defeito do PAM não afeta como o GLP-1 se liga ao seu receptor ou como sinais são transmitidos. Isso sugere que a resistência ocorre mais adiante na via biológica.
Dados de Ensaios Clínicos Mostram Resposta Reduzida ao Medicamento
Para entender como a resistência ao GLP-1 afeta os resultados do tratamento, a equipe analisou dados de vários ensaios clínicos envolvendo pessoas com diabetes.
Em uma análise combinada de três ensaios com 1.119 participantes, indivíduos com variantes do PAM responderam de forma menos eficaz aos medicamentos GLP-1 e tiveram menor probabilidade de alcançar os níveis de HbA1c alvo, uma medida de controle de açúcar no sangue a longo prazo. Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem as variantes atenderam à meta HbA1c recomendada, em comparação com 11,5% daqueles com a variante p.S539W e 18,5% daqueles com a variante p.D563G.
Importante, essas variantes genéticas não afetaram como os pacientes responderam a outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e inibidores de DPP-4.
“O que realmente foi impressionante foi que não vimos efeito algum da presença da variante na resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes,” disse Gloyn. “Podemos ver claramente que isso é específico para medicamentos que atuam através da farmacologia do receptor GLP-1.”
Dois ensaios clínicos adicionais financiados por empresas farmacêuticas não mostraram diferença entre portadores e não portadores, embora esses estudos tenham utilizado medicamentos GLP-1 de ação mais longa. Segundo Gloyn, essas formulações de longa duração podem ajudar a superar a resistência ao GLP-1.
Um Quebra-Cabeça Biológico Complexo e Não Resolvido
Os pesquisadores notaram pela primeira vez sinais de resistência ao GLP-1 quase uma década atrás, antes de os medicamentos GLP-1 se tornarem amplamente utilizados para perda de peso. Apenas dois dos ensaios incluíram dados sobre peso e mostraram nenhuma diferença clara entre indivíduos com e sem variantes do PAM. No entanto, os dados são limitados e não definitivos.
Pode haver mais dados genéticos de ensaios clínicos que poderiam esclarecer como as pessoas respondem a esses medicamentos, mas acessar essa informação tem sido desafiador.
“É muito comum que as empresas farmacêuticas coletem dados genéticos de seus participantes,” disse Gloyn. “Para os medicamentos GLP-1 mais novos, seria útil verificar se existem variantes genéticas, como as do PAM, que expliquem os maus respondedores aos seus medicamentos.”
Por enquanto, a causa biológica da resistência ao GLP-1 permanece incerta e provavelmente é influenciada por múltiplos fatores. Gloyn comparou isso à resistência à insulina, que os cientistas ainda não compreendem totalmente, apesar de décadas de pesquisa. Mesmo assim, tratamentos eficazes para resistência à insulina foram desenvolvidos.
“Existem uma classe inteira de medicamentos que são sensibilizadores da insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensibilizadas aos GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de longa duração, que evitem a resistência ao GLP-1,” disse ela.
Pesquisadores da Universidade de Oxford, Universidade de Dundee, Universidade de Copenhague, Universidade da Colúmbia Britânica, Hospital Churchill, Universidade de Newcastle, Universidade de Bath e Universidade de Exeter também contribuíram para o trabalho.
O estudo recebeu financiamento de Wellcome, Medical Research Council, Programa Horizonte 2020 da União Europeia, National Institutes of Health (subvenções U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, Canadian Institutes of Health Research, Novo Nordisk Foundation, Boehringer Ingelheim e Diabetes Australia.
