Cientistas da UCLA Health e da Universidade da Califórnia em São Francisco descobriram por que algumas células cerebrais são mais capazes do que outras de suportar o acúmulo de tau, uma proteína tóxica fortemente associada à doença de Alzheimer e outras demências. As descobertas indicam diferenças biológicas que podem ajudar a explicar por que alguns neurônios sobrevivem por mais tempo, podendo abrir caminho para novas estratégias de tratamento.
A pesquisa, publicada na revista Cell, utilizou uma técnica avançada de triagem genética baseada em CRISPR em neurônios humanos cultivados em laboratório. O objetivo era mapear os sistemas internos que controlam como o tau se acumula dentro das células cerebrais. Quando o tau forma aglomerados, isso danifica e, eventualmente, mata os neurônios, contribuindo para condições como demência frontotemporal e doença de Alzheimer. O tau é a proteína mais comum a se agregar em desordens neurodegenerativas, mas os cientistas há muito se perguntam por que alguns neurônios são mais vulneráveis do que outros.
Triagem via CRISPR Revela um Sistema de Limpeza do Tau
Utilizando neurônios humanos cultivados em laboratório juntamente com uma ferramenta de silenciamento gênico chamada CRISPRi, a equipe testou sistematicamente quais genes influenciam o acúmulo de tau. Sua triagem em grande escala destacou um complexo proteico conhecido como CRL5SOCS4. Este complexo rotula o tau com marcas moleculares que direcionam a proteína para o sistema de descarte de resíduos da célula, promovendo sua degradação e remoção.
Os resultados sugerem que estimular esse caminho natural de limpeza poderia ser a base de novas terapias para doenças neurodegenerativas, que afetam milhões de americanos e ainda carecem de tratamentos eficazes.
“Queríamos entender por que alguns neurônios são vulneráveis ao acúmulo de tau enquanto outros são mais resilientes”, disse o autor principal do estudo, Dr. Avi Samelson, professor assistente de Neurologia na UCLA Health, que conduziu a pesquisa enquanto estava na UCSF. “Ao examinar sistematicamente quase todos os genes do genoma humano, encontramos tanto caminhos esperados quanto completamente inesperados que controlam os níveis de tau nos neurônios.”
Em experimentos utilizando neurônios derivados de células-tronco humanas, os pesquisadores desligaram genes individuais para observar como cada um influenciava o agrupamento tóxico do tau. Entre os mais de 1.000 genes identificados na triagem, o CRL5SOCS4 se destacou. Ele funciona anexando marcadores químicos ao tau, sinalizando a maquinaria de reciclagem da célula para destruí-lo.
Ao examinar tecido cerebral de pacientes com doença de Alzheimer, a equipe descobriu que neurônios com níveis mais altos de componentes do CRL5SOCS4 tinham maior probabilidade de sobreviver apesar do acúmulo de tau.
Estresse Mitocondrial e um Fragmento de Tau Perigoso
A pesquisa também revelou uma ligação inesperada entre problemas mitocondriais e a toxicidade do tau. As mitocôndrias atuam como os geradores de energia da célula. Quando os pesquisadores interromperam essas estruturas produtoras de energia, as células começaram a produzir um fragmento específico de tau com cerca de 25 quilodaltons. Este fragmento corresponde de perto a um biomarcador detectado no sangue e no fluido espinhal de pacientes com Alzheimer, conhecido como NTA-tau.
“Esse fragmento de tau parece ser gerado quando as células enfrentam estresse oxidativo, algo comum no envelhecimento e na neurodegeneração”, afirmou Samelson. “Descobrimos que esse estresse reduz a eficiência do proteassoma, a máquina de reciclagem de proteínas da célula, fazendo com que ela processe o tau de forma inadequada.”
Experimentos laboratoriais mostraram que este fragmento alterado do tau muda a forma como as proteínas tau se agrupam, o que pode influenciar a progressão da doença.
Novos Caminhos para Tratamentos do Alzheimer
As descobertas oferecem várias direções terapêuticas potenciais. Aumentar a atividade do CRL5SOCS4 pode ajudar os neurônios a eliminar o tau de forma mais eficaz. Ao mesmo tempo, proteger o proteassoma durante períodos de estresse celular pode reduzir a formação de fragmentos de tau prejudiciais.
“O que torna este estudo particularmente valioso é que utilizamos neurônios humanos com uma mutação causadora de doenças”, disse Samelson. “Essas células naturalmente apresentam diferenças no processamento do tau, o que nos dá confiança de que os mecanismos que identificamos são relevantes para a doença humana.”
Além do CRL5SOCS4, a triagem genética em grande escala revelou vias biológicas adicionais que não estavam previamente ligadas à regulação do tau. Essas incluem um processo de modificação proteica conhecido como UFMilação e enzimas que ajudam a construir âncoras de membrana dentro das células.
Embora os resultados sejam promissores, os pesquisadores avisam que mais trabalho é necessário antes que essas descobertas possam ser traduzidas em tratamentos.
O estudo foi financiado pela Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium, pelos Institutos Nacionais de Saúde e por outras fontes.
