A doença de Alzheimer afeta cerca de 7,2 milhões de americanos com 65 anos ou mais, de acordo com a Alzheimer’s Association. Os testes diagnósticos atuais normalmente medem os níveis de duas proteínas — beta-amiloide (Aβ) e tau fosforilada (p-tau) — no sangue ou no líquido cefalorraquidiano. Embora esses biomarcadores sejam amplamente utilizados, eles podem não refletir completamente as alterações biológicas iniciais que ocorrem com o desenvolvimento da doença.
Pesquisadores do Scripps Research apresentaram agora um novo tipo de exame de sangue que se concentra em como as proteínas estão dobradas na corrente sanguínea, em vez de apenas medir sua quantidade. Seus achados, publicados na Nature Aging em 27 de fevereiro de 2026, mostram que diferenças estruturais em três proteínas presentes no plasma estão fortemente relacionadas ao status de Alzheimer. Essas alterações permitiram aos cientistas distinguir com precisão indivíduos cognitivamente normais de aqueles com Alzheimer e comprometimento cognitivo leve (CCL). O método poderá eventualmente possibilitar que o diagnóstico e o tratamento comecem mais cedo.
“Muitas doenças neurodegenerativas são impulsionadas por mudanças na estrutura das proteínas,” diz o autor principal John Yates, professor do Scripps Research. “A questão era: existem mudanças estruturais em proteínas específicas que poderiam ser úteis como marcadores preditivos?”
Dobragem de Proteínas e a Quebra da Proteostase
Por muitos anos, a doença de Alzheimer esteve intimamente associada a placas de amiloide e emaranhados de tau que se acumulam no cérebro. No entanto, os cientistas acreditam cada vez mais que a condição pode envolver uma falha mais ampla na proteostase, o sistema responsável por manter as proteínas adequadamente dobradas e remover aquelas danificadas.
Com o envelhecimento, esse sistema se torna menos eficaz. As proteínas, então, têm maior probabilidade de apresentarem dobras incorretas durante a produção ou manutenção. Baseando-se nessa ideia, os pesquisadores propuseram que se a proteostase está perturbada no cérebro, mudanças estruturais semelhantes poderiam também aparecer em proteínas circulantes no sangue.
Examinando Mudanças Estruturais nas Proteínas Sanguíneas
Para investigar essa possibilidade, a equipe de pesquisa analisou amostras de plasma de 520 participantes divididos em três grupos: adultos cognitivamente normais, indivíduos com comprometimento cognitivo leve e pacientes diagnosticados com Alzheimer.
Os cientistas utilizaram espectrometria de massas para determinar como certos locais nas proteínas estavam expostos ou enterrados, o que indica alterações em sua estrutura. Em seguida, aplicaram técnicas de aprendizado de máquina para identificar padrões relacionados ao estágio da doença.
Os resultados revelaram um padrão claro em todos os grupos. À medida que a doença de Alzheimer progredia, algumas proteínas sanguíneas tornaram-se estruturalmente “menos abertas”. Essas mudanças estruturais se mostraram mais informativas para identificar o estágio da doença do que simplesmente medir as concentrações proteicas.
Três Proteínas Relacionadas à Progressão do Alzheimer
Entre as muitas proteínas analisadas, três mostraram a associação mais forte com o status da doença. Essas foram a C1QA, que desempenha um papel na sinalização imunológica; a clusterina, que está envolvida na dobragem de proteínas e remoção de amiloide; e a apolipoproteína B, uma proteína que transporta gorduras na corrente sanguínea e contribui para a saúde dos vasos sanguíneos.
“A correlação foi impressionante,” afirma o coautor Casimir Bamberger, um cientista sênior do Scripps Research. “Foi muito surpreendente encontrar três locais de lisina em três proteínas diferentes que correlacionam tão fortemente com o estado da doença.”
Alterações em locais específicos dentro dessas proteínas permitiram que os pesquisadores classificassem os participantes como cognitivamente normais, com CCL ou com Alzheimer, com cerca de 83% de precisão geral. Ao comparar dois grupos diretamente, como indivíduos saudáveis versus aqueles com CCL, a precisão ultrapassou 93%.
Acompanhando o Alzheimer ao Longo do Tempo
O modelo das três proteínas permaneceu confiável quando testado em grupos independentes de participantes e quando os pesquisadores analisaram amostras de sangue coletadas meses depois.
Em testes repetidos realizados meses após, o painel identificou o status da doença com cerca de 86% de precisão e refletiu mudanças no diagnóstico ao longo do tempo. O escore estrutural também mostrou uma forte relação com os resultados de testes cognitivos e uma associação mais moderada com medições de ressonância magnética da redução cerebral.
Esses achados sugerem que a análise da estrutura das proteínas no sangue poderia complementar os testes existentes de amiloide e tau. Como esse método se concentra nas mudanças estruturais conectadas à biologia subjacente da doença, pode ajudar os pesquisadores a identificar estágios da doença, monitorar a progressão e avaliar a eficácia dos tratamentos.
Aplicações Futuras e Próximos Passos
“Detectar marcadores do Alzheimer precocemente é absolutamente crítico para desenvolver terapias eficazes,” afirma Yates. “Se o tratamento puder começar antes que danos significativos tenham ocorrido, pode ser possível preservar melhor a memória de longo prazo.”
Antes que o teste de sangue possa ser utilizado em ambientes clínicos, estudos maiores com períodos de acompanhamento mais longos serão necessários para confirmar os resultados. Os pesquisadores também estão explorando se o mesmo método de perfilagem estrutural poderia ser aplicado a outras doenças, incluindo Parkinson e câncer.
Além de Yates e Bamberger, os autores do estudo “Assinatura estrutural das proteínas plasmáticas classifica o status da doença de Alzheimer,” incluem Ahrum Son, Hyunsoo Kim e Jolene K. Diedrich do Scripps Research; Heather M. Wilkins, Jeffrey M. Burns, Jill K. Morris e Russell H. Swerdlow do University of Kansas Medical Center; e Robert A. Rissman da University of California San Diego.
O suporte para este estudo foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções RF1AG061846-01, 5R01AG075862, P30AG072973 e P30-AG066530).
