A pandemia de COVID-19 deixou uma lição evidente: a mesma infecção pode afetar as pessoas de maneiras extremamente diferentes. Enquanto algumas apresentam apenas sintomas leves, outras enfrentam doenças graves. Essa ampla diversidade de respostas suscita uma pergunta fundamental: por que duas pessoas expostas ao mesmo patógeno reagem de forma tão distinta?
Uma parte significativa da resposta reside nas diferenças genéticas (os genes que você herda) e nas experiências de vida (seu histórico ambiental, de infecções e vacinação). Esses fatores influenciam o comportamento das células por meio de sutis alterações químicas conhecidas como modificações epigenéticas. Essas mudanças moleculares ajudam a determinar quais genes estão ativos ou silenciados, moldando a função das células sem alterar a sequência de DNA subjacente.
Pesquisadores do Instituto Salk elaboraram um catálogo epigenético detalhado, que revela como as características herdadas e as experiências de vida afetam diferentes tipos de células imunológicas de maneiras distintas. O banco de dados específico para cada tipo celular, publicado na revista Nature Genetics em 27 de janeiro de 2026, oferece novas perspectivas sobre por que as respostas imunológicas variam tanto entre os indivíduos. Além disso, aponta para tratamentos futuros que poderiam ser adaptados à biologia única de cada pessoa.
“Nossas células imunológicas carregam um registro molecular tanto dos nossos genes quanto das nossas experiências de vida, e essas duas forças moldam o sistema imunológico de formas muito distintas”, afirma Joseph Ecker, PhD, autor sênior, professor, Salk International Council Chair em Genética e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Esse trabalho mostra que infecções e exposições ambientais deixam impressões epigenéticas duradouras que influenciam o comportamento das células imunológicas. Ao resolver esses efeitos célula a célula, podemos começar a conectar fatores de risco genéticos e epigenéticos às células imunológicas específicas onde a doença realmente começa.”
O Que É o Epigenoma e Sua Importância
Cada célula do corpo humano contém o mesmo DNA. No entanto, as células podem ter aparências e funções totalmente diferentes, dependendo de seu papel. Essa diversidade é parcialmente impulsionada por marcadores epigenéticos, pequenas etiquetas moleculares ligadas ao DNA que ajudam a controlar quais genes são ativados ou silenciados em cada célula. Juntas, todas essas marcas constituem o epigenoma de uma célula.
Ao contrário do DNA em si, o epigenoma pode mudar com o tempo. Alguns padrões epigenéticos são fortemente influenciados por diferenças genéticas herdadas, enquanto outros são moldados por experiências ao longo da vida. As células imunológicas são afetadas por ambas as forças, mas até agora, os cientistas não sabiam se as mudanças epigenéticas herdadas e aquelas baseadas na experiência moldavam as células imunológicas da mesma maneira.
“O debate entre natureza e criação é uma discussão antiga tanto na biologia quanto na sociedade”, diz Wenliang Wang, PhD, co-primeiro autor e cientista no laboratório de Ecker. “Em última análise, tanto a herança genética quanto os fatores ambientais nos influenciam, e queríamos descobrir exatamente como isso se manifesta em nossas células imunológicas e informa nossa saúde.”
Como as Experiências de Vida Deixam uma Marca Molecular nas Células Imunológicas
Para desvendar os efeitos da genética e da experiência, a equipe de pesquisa analisou amostras de sangue de 110 pessoas de diferentes origens. Essas amostras refletiam uma ampla gama de variação genética e exposições de vida, incluindo infecções por gripe, HIV-1, MRSA, MSSA e SARS-CoV-2; vacinação contra antraz; e exposição a pesticidas organofosforados.
Os cientistas examinaram quatro tipos principais de células imunológicas. As células T e B são conhecidas por reterem memória imunológica a longo prazo, enquanto monócitos e células assassinas naturais respondem rapidamente a ameaças. Comparando os padrões epigenéticos entre essas células, a equipe construiu um catálogo abrangente de marcadores epigenéticos, também conhecidos como regiões diferencialmente metiladas (DMRs), para cada tipo de célula imunológica.
“Descobrimos que variantes genéticas associadas a doenças geralmente funcionam alterando a metilação do DNA em tipos de células imunológicas específicos”, afirma Wubin Ding, PhD, co-primeiro autor e pós-doutorando no laboratório de Ecker. “Ao mapear essas conexões, podemos começar a identificar quais células e vias moleculares podem ser afetadas por genes de risco para doenças, potencialmente abrindo novas avenidas para terapias mais direcionadas.”
Distinguindo Mudanças Epigenéticas Herdadas e Relacionadas à Experiência
Um avanço-chave do estudo foi a capacidade de distinguir as mudanças epigenéticas ligadas à genética (gDMRs) daquelas vinculadas a experiências de vida (eDMRs). Os pesquisadores descobriram que esses dois tipos de marcadores tendem a aparecer em diferentes partes do epigenoma. As mudanças geneticamente herdadas foram mais frequentemente encontradas próximas a regiões genéticas estáveis, particularmente em células T e B de longa duração. Em contraste, as mudanças relacionadas à experiência estavam concentradas em regiões regulatórias flexíveis que controlam respostas imunológicas rápidas.
Esses padrões sugerem que a genética ajuda a estabelecer programas imunológicos a longo prazo, enquanto as experiências ajustam como as células imunológicas reagem a situações específicas. Mais pesquisas serão necessárias para entender completamente como essas influências afetam o desempenho imunológico em saúde e na doença.
“Nosso atlas de células imunológicas da população humana também será um excelente recurso para futuras pesquisas mecanicistas sobre doenças infecciosas e genéticas, incluindo diagnósticos e prognósticos”, diz Manoj Hariharan, PhD, co-primeiro autor e cientista sênior no laboratório de Ecker. “Frequentemente, quando as pessoas adoecem, não estamos imediatamente certos da causa ou da gravidade potencial — as assinaturas epigenéticas que desenvolvemos oferecem um roteiro para classificar e avaliar essas situações.”
Rumo à Previsão de Resultados de Doenças e Personalização de Cuidados
Os achados destacam o quão fortemente tanto a genética quanto as experiências de vida moldam a identidade das células imunológicas e o comportamento do sistema imunológico. O novo catálogo também fornece um ponto de partida para a concepção de abordagens mais personalizadas para tratamento e prevenção.
Ecker observa que, à medida que o banco de dados cresce com mais amostras de pacientes, ele pode ajudar a prever como os indivíduos podem reagir a futuras infecções. Por exemplo, se um número suficiente de pacientes com COVID-19 contribuir dados, os pesquisadores podem descobrir que os sobreviventes compartilham um eDMR protetor comum. Os médicos poderiam então analisar as células imunológicas de um paciente recém-infectado para verificar se esse marcador protetor está presente. Se ele estiver ausente, os cientistas poderiam potencialmente direcionar vias regulatórias relacionadas para melhorar os resultados.
“Nosso trabalho estabelece a base para desenvolver estratégias de prevenção de precisão para doenças infecciosas”, diz Wang. “Para COVID-19, gripe ou muitas outras infecções, podemos um dia ser capazes de prever como alguém pode reagir a uma infecção, mesmo antes da exposição, à medida que os coortes e modelos continuam a se expandir. Em vez disso, podemos usar apenas seu genoma para prever as maneiras pelas quais a infecção impactará seu epigenoma e, em seguida, prever como essas mudanças epigenéticas influenciarão seus sintomas.”
Autores e Financiamento
Outros autores incluem Anna Bartlett, Cesar Barragan, Rosa Castanon, Vince Rothenberg, Haili Song, Joseph Nery, Jordan Altshul, Mia Kenworthy, Hanqing Liu, Wei Tian, Jingtian Zhou, Qiurui Zeng e Huaming Chen do Salk; Andrew Aldridge, Lisa L. Satterwhite, Thomas W. Burke, Elizabeth A. Petzold e Vance G. Fowler Jr. da Universidade Duke; Bei Wei e William J. Greenleaf da Universidade de Stanford; Irem B. Gündüz e Fabian Müller da Universidade de Saarland; Todd Norell e Timothy J. Broderick do Instituto de Cognição Humana e Máquinas da Flórida; Micah T. McClain e Christopher W. Woods da Universidade Duke e do Centro Médico de Veteranos de Durham; Xiling Shen do Instituto Terasaki de Inovação Biomédica; Parinya Panuwet e Dana B. Barr da Universidade Emory; Jennifer L. Beare, Anthony K. Smith e Rachel R. Spurbeck do Instituto Memorial Battelle; Sindhu Vangeti, Irene Ramos, German Nudelman e Stuart C. Sealfon da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai; Flora Castellino do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA; e Anna Maria Walley e Thomas Evans da Vaccitech plc.
O trabalho foi apoiado pela Defense Advanced Research Projects Agency (N6600119C4022) por meio do US Army Research Office (W911NF-19-2-0185), Institutos Nacionais de Saúde (P50-HG007735, UM1-HG009442, UM1-HG009436, 1R01AI165671) e National Science Foundation (1548562, 1540931, 2005632).
