Cientistas da Universidade da Califórnia em San Diego descobriram a enzima responsável pela cromotripsis, um evento genético dramático no qual um cromossomo se quebra em muitos fragmentos e é reconstituído em uma ordem errada. Essa reorganização caótica permite que células cancerosas evoluam rapidamente e desenvolvam resistência ao tratamento. Embora a cromotripsis tenha sido reconhecida há mais de dez anos como uma força importante na progressão do câncer, os pesquisadores não sabiam o que realmente a provocava. As novas descobertas, publicadas na revista Science, revelam a causa e apontam para potenciais novas estratégias para tratar alguns dos tipos de câncer mais agressivos.
As células cancerosas usam várias táticas para sobreviver às terapias, mas a cromotripsis se destaca pela sua escala impressionante. Em vez de acumular mutações gradualmente ao longo do tempo, esse processo pode criar dezenas ou até centenas de alterações genéticas em um único episódio catastrófico. O resultado é uma explosão rápida de evolução que torna os tumores mais difíceis de controlar.
A cromotripsis também é surpreendentemente comum. Estudos sugerem que cerca de um em cada quatro casos de câncer apresenta sinais desse tipo de dano cromossômico, e em alguns cânceres, essa taxa é ainda maior. Quase todos os osteossarcomas, um câncer ósseo agressivo, mostram evidências de cromotripsis, e muitos cânceres cerebrais apresentam níveis especialmente elevados.
“Esta descoberta finalmente revela a ‘faísca’ molecular que acende uma das formas mais agressivas de rearranjo do genoma no câncer,” disse o autor sênior Don Cleveland, Ph.D., professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da UC San Diego e membro do Centro de Câncer Moores da UC San Diego. “Ao descobrir o que quebra o cromossomo em primeiro lugar, agora temos um novo e importante ponto de intervenção para desacelerar a evolução do câncer.”
Como N4BP2 Fragmenta o DNA em Micronúcleos
A cromotripsis começa quando erros durante a divisão celular aprisionam cromossomos individuais dentro de pequenos e frágeis compartimentos conhecidos como micronúcleos. Quando um micronúcleo se rompe, o cromossomo interno é deixado exposto. Nesse ponto, ele se torna vulnerável às nucleases, enzimas que podem cortar as cadeias de DNA.
Até o momento, os pesquisadores não sabiam qual nuclease era responsável por desencadear essa reação em cadeia destrutiva, impossibilitando o desenvolvimento de terapias voltadas para interrompê-la.
Para identificar o responsável, a equipe utilizou uma abordagem de triagem baseada em imagem para examinar sistematicamente todas as nucleases humanas conhecidas e previstas. Eles monitoraram o comportamento de cada enzima em células cancerosas vivas. Uma enzima, N4BP2, se destacou. Ela tinha a capacidade exclusiva de entrar nos micronúcleos e fragmentar o DNA interno.
Os pesquisadores então testaram se a N4BP2 realmente causa a cromotripsis. Quando removeram a enzima de células de câncer cerebral, o fracionamento cromossômico caiu drasticamente. Em contraste, quando forçaram a N4BP2 a entrar no núcleo celular, cromossomos íntegros se quebraram, mesmo em células que eram saudáveis.
“Esses experimentos mostraram que a N4BP2 não está apenas correlacionada à cromotripsis. Ela é suficiente para causá-la,” afirmou a autora principal Ksenia Krupina, Ph.D., pesquisadora pós-doutoral na UC San Diego. “Esta é a primeira explicação molecular direta sobre como a fragmentação catastrófica do cromossomo se inicia.”
Relação com Tumores Agressivos e DNA Extracromossômico
A equipe também examinou mais de 10.000 genomas de câncer de diversos tipos de tumor. Os cânceres com níveis mais altos de atividade de N4BP2 mostraram significativamente mais cromotripsis e rearranjos estruturais em larga escala. Esses tumores também apresentaram quantidades aumentadas de DNA extracromossômico (ecDNA), fragmentos de DNA circulares que frequentemente carregam genes que promovem o câncer e estão intimamente associados ao crescimento agressivo e resistência às terapias.
Os tumores ricos em ecDNA estão entre os mais difíceis de tratar. Como resultado, o ecDNA atraiu um grande interesse científico e foi apontado como um dos Desafios Grandiosos do Câncer pelo Instituto Nacional do Câncer e pela Cancer Research UK. As novas descobertas sugerem que o ecDNA não é um fenômeno separado, mas sim uma consequência a montante da cromotripsis. Ao colocar a N4BP2 no início desse processo, o estudo destaca um ponto de entrada crucial para entender e potencialmente controlar algumas das formas mais instáveis e perigosas de instabilidade do genoma do câncer.
“Entender o que provoca a cromotripsis nos dá uma nova perspectiva sobre como detê-la,” disse Cleveland. “Ao direcionar a N4BP2 ou as vias que ela ativa, podemos ser capazes de limitar o caos genômico que permite que tumores se adaptem, recorram e se tornem resistentes a medicamentos.”
Os co-autores adicionais do estudo incluem Alexander Goginashvili, Michael W. Baughn, Stephen Moore, Christopher D. Steele, Amy T. Nguyen, Daniel L. Zhang, Prasad Trivedi, Aarti Malhotra, David Jenkins, Andrew K. Shiau, Yohei Miyake, Tomoyuki Koga, Shunichiro Miki, Frank B. Furnari e Ludmil B. Alexandrov, todos da UC San Diego, e Jonas Koeppel e Peter J. Campbell da Universidade de Cambridge e do Instituto Sanger Wellcome Trust.
O estudo foi financiado, em parte, pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções R35GM122476, R01 ES030993-01A1, R01ES032547-01, U01CA290479-01, R01CA269919-01, R56 NS080939 e R01 CA258248).
