A doença de Alzheimer é caracterizada, acima de tudo, por um efeito devastador. Ela destrói gradualmente as células cerebrais e as conexões entre elas, desmantelando as redes neurais que nos permitem armazenar e recuperar memórias.
O que permanece muito menos claro é como essa destruição se inicia. Uma das explicações mais aceitas foca na beta-amiloide, um fragmento de proteína que pode se acumular no cérebro e prejudicar os neurônios. Entretanto, os cientistas também associaram a doença de Alzheimer a diversos outros fatores, incluindo proteínas tau, lisossomos, inflamação crônica, células imunológicas chamadas microglia e outros processos biológicos.
Uma Conexão Possível Entre Duas Teorias Principais
Pesquisadores agora acreditam ter encontrado uma forma de conectar duas das teorias mais proeminentes sobre como o Alzheimer se desenvolve. Em um estudo publicado na Proceedings of the National Academy of Sciences, os cientistas relatam novas evidências de que a beta-amiloide e a inflamação podem atuar através do mesmo caminho molecular. Ambas parecem convergir em um receptor específico que sinaliza os neurônios para eliminar sinapses, os pontos de contato que permitem a comunicação entre as células cerebrais.
A pesquisa foi liderada pela afiliada do Instituto de Neurociências Wu Tsai, Carla Shatz, Professora Provostial da Sapp Family, junto com a primeira autora, Barbara Brott, cientista de pesquisa no laboratório de Shatz. O trabalho recebeu apoio parcial de um Prêmio Catalyst da Iniciativa Knight para a Resiliência do Cérebro, um programa focado em reexaminar a biologia básica por trás de doenças neurodegenerativas como a de Alzheimer.
O Papel de um Receptor de Podar Sinapses
Um dos principais componentes do estudo baseia-se em trabalhos anteriores que envolvem um receptor conhecido como LilrB2. Shatz estuda essa molécula há vários anos. Em 2006, ela e seus colegas descobriram que a versão do mouse do LilrB2 desempenha um papel essencial na poda sináptica, um processo normal durante o desenvolvimento do cérebro e na aprendizagem na vida adulta.
Descobertas posteriores conectaram esse mesmo receptor à doença de Alzheimer. Em 2013, a equipe de Shatz demonstrou que a beta-amiloide pode se ligar ao LilrB2. Quando isso acontece, os neurônios são induzidos a remover sinapses. Importante notar, experimentos também mostraram que a remoção genética do receptor protegeu os camundongos da perda de memória em um modelo da doença de Alzheimer.
Inflamação e a Cascata do Complemento
A segunda linha principal de pesquisa examinou um processo imunológico conhecido como cascata do complemento. Em condições saudáveis, esse sistema libera moléculas que ajudam o corpo a eliminar vírus, bactérias e células danificadas.
No entanto, a inflamação é um fator de risco bem conhecido para a doença de Alzheimer. Estudos recentes têm ligado cada vez mais a cascata do complemento à poda sináptica excessiva e a distúrbios neurológicos. Esses achados levaram Shatz a questionar se as moléculas envolvidas na inflamação poderiam interagir com o LilrB2 da mesma forma que a beta-amiloide.
Testando uma Nova Hipótese
Para explorar essa possibilidade, a equipe de pesquisa examinou as moléculas da cascata do complemento para verificar se alguma poderia se ligar ao receptor LilrB2. Apenas uma molécula se encaixou na definição. O fragmento de proteína C4d se ligou com força suficiente para levantar a possibilidade de que poderia contribuir diretamente para a perda de sinapses.
Os pesquisadores então testaram essa ideia em animais vivos. Eles injetaram C4d nos cérebros de camundongos saudáveis para observar os efeitos. “Eis que, surpreendentemente, ela removeu sinapses dos neurônios,” disse Shatz, algo inesperado para uma molécula que os pesquisadores anteriormente acreditavam não ter função alguma.
Um Caminho Compartilhado para a Perda de Memória
Coletivamente, os achados sugerem que tanto a beta-amiloide quanto a inflamação podem induzir a perda de sinapses através do mesmo mecanismo biológico. Isso levanta a possibilidade de que os cientistas possam precisar repensar como a doença de Alzheimer causa o desvanecimento da memória.
“Há um conjunto inteiro de moléculas e vias que levam da inflamação à perda de sinapses que pode não ter recebido a atenção que merece,” afirmou Shatz, que também é professora de biologia na Escola de Humanidades e Ciências e de neurobiologia na Escola de Medicina.
Neurônios como Participantes Ativos
Os resultados também desafiam uma suposição amplamente aceita na pesquisa sobre Alzheimer. Muitos cientistas acreditavam que as células gliais, as células imunes do cérebro, eram as principais responsáveis pela remoção de sinapses na doença. Este estudo sugere que os neurônios desempenham um papel mais direto.
“Os neurônios não são meros espectadores,” afirmou Shatz. “Eles são participantes ativos.”
Implicações para o Tratamento da Doença de Alzheimer
Essa percepção pode ter importantes implicações para as terapias futuras. Atualmente, os únicos tratamentos aprovados pelo FDA para Alzheimer visam desmantelar placas de beta-amiloide no cérebro. Segundo Shatz, esses medicamentos produzem benefícios limitados e riscos significativos.
“Desmantelar placas de beta-amiloide não funcionou tão bem, e há muitos efeitos colaterais,” como dores de cabeça e sangramentos cerebrais, afirmou Shatz. “E mesmo que funcionassem bem, você só resolveria parte do problema.”
Uma abordagem mais eficaz pode envolver o direcionamento para receptores como o LilrB2, que controlam diretamente a remoção de sinapses. Ao proteger as sinapses, disse Shatz, pode ser possível preservar a própria memória.
Autores do Estudo e Financiamento
O estudo foi escrito por Barbara Brott, Aram Raissi, Monique Mendes, Caroline Baccus, Jolie Huang e Carla Shatz do Departamento de Biologia da Universidade de Stanford, do Departamento de Neurobiologia da Medicina de Stanford e do Bio-X; Kristina Micheva do Departamento de Fisiologia Molecular e Celular de Stanford; e Jost Vielmetter do Instituto de Tecnologia da Califórnia.
O apoio financeiro veio dos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG065206 e 1R01EY02858), da Fundação Sapp Family, da Fundação Champalimaud, da Fundação de Caridade Harold e Leila Y. Mathers, da Fundação de Pesquisa Biomédica Ruth K. Broad, e da Iniciativa Knight para a Resiliência do Cérebro no Instituto de Neurociência Wu Tsai da Universidade de Stanford. Amostras de tecido humano da doença de Alzheimer foram fornecidas pelo Banco de Tecidos de Doenças Neurodegenerativas da Universidade da Califórnia, San Francisco, que recebe financiamento do NIH (P01AG019724 e P50AG023501), do Consórcio para Pesquisa de Demência Frontotemporal e do Consórcio Tau.
