- Cientistas desenvolveram um novo método para prever como as células cancerígenas evoluem à medida que ganham ou perdem cromossomos inteiros.
- Essas grandes alterações cromossômicas podem rapidamente modificar os tumores, ajudando-os a crescer, se adaptar ao estresse e resistir ao tratamento.
- Uma nova ferramenta chamada ALFA-K revela quais alterações nos cromossomos ajudam as células cancerígenas a prosperar e quais as restringem.
- A pesquisa mostra como a duplicação do genoma inteiro pode proteger as células cancerígenas dos danos causados pela instabilidade cromossômica extrema.
- Esses achados abrem portas para tratamentos de câncer conscientes da evolução que antecipam como os tumores mudam, em vez de reagir apenas após a resistência aparecer.
Um Novo Método para Prever a Evolução do Câncer
Cientistas do Moffitt Cancer Center desenvolveram um novo método para prever como as células cancerígenas evoluem ao ganharem ou perderem cromossomos inteiros. Essas mudanças genéticas em larga escala podem proporcionar uma vantagem aos tumores, permitindo que cresçam mais rapidamente, se adaptem ao estresse e resistam ao tratamento.
A pesquisa, publicada em Nature Communications, apresenta uma ferramenta computacional chamada ALFA-K. Ela analisa dados longitudinais de células únicas para rastrear como as células cancerígenas navegam por diferentes combinações cromossômicas ao longo do tempo. Ao fazer isso, o método identifica quais padrões cromossômicos são favorecidos à medida que os tumores evoluem.
Os resultados desafiam a ideia de que a evolução do câncer é impulsionada apenas ao acaso. Em vez disso, o estudo demonstra que os tumores seguem padrões mensuráveis moldados pela composição cromossômica, pressões evolutivas e estresse relacionado ao tratamento. Essa estrutura oferece um novo jeito de prever como os cânceres mudam e como podem responder às terapias.
Q&A com Noemi Andor, Ph.D., autora correspondente e membro associada do Programa Integrado de Oncologia Matemática no Moffitt.
Qual problema você estava tentando resolver com esta pesquisa e por que isso é importante para entender o câncer?
O câncer evolui. À medida que os tumores crescem, suas células constantemente cometem erros ao copiar e dividir seu DNA. Muitos desses erros envolvem ganhar ou perder cromossomos inteiros, criando um mix de células cancerígenas com diferentes combinações cromossômicas dentro do mesmo tumor.
O problema era que os pesquisadores não tinham um método confiável para determinar quais dessas combinações ajudam as células cancerígenas a sobreviver. O número de estados cromossômicos possíveis é enorme, e a maioria das abordagens existentes só poderia capturar momentos específicos no tempo ou um comportamento médio entre muitas células.
O ALFA-K foi desenvolvido para resolver esse problema ao usar dados longitudinal de células únicas para reconstruir como as células cancerígenas se movem através de estados cromossômicos ao longo do tempo e quais estados são favorecidos pela evolução. Sem essa compreensão, a progressão do câncer e a resistência ao tratamento podem parecer imprevisíveis. Nosso trabalho mostra que elas seguem regras mensuráveis.
Por que as mudanças cromossômicas são tão importantes para o crescimento do tumor e a resposta ao tratamento?
Os cromossomos contêm centenas ou milhares de genes. Quando uma célula cancerígena ganha ou perde um cromossomo, ela altera a dosagem de muitos genes de uma só vez. Isso pode imediatamente modificar como a célula cresce, se divide ou responde ao estresse.
Essas mudanças permitem que as células cancerígenas façam grandes saltos evolutivos em vez de pequenos ajustes. Elas também criam diversidade dentro de um tumor, o que aumenta a probabilidade de que algumas células sobrevivam ao tratamento.
Importante, os efeitos dessas mudanças dependem da composição cromossômica existente de uma célula. A mesma mudança cromossômica pode ser benéfica em um contexto e prejudicial em outro. Essa dependência de contexto ajuda a explicar por que a evolução do câncer tem sido tão difícil de prever.
Como o ALFA-K é diferente das ferramentas anteriores e o que ele permite que os pesquisadores façam?
Antes do ALFA-K, as mudanças cromossômicas eram frequentemente consideradas com efeitos fixos. Os pesquisadores às vezes tratavam a ganho ou perda de um cromossomo como sempre benéfico ou sempre prejudicial. A evolução real do câncer é mais complexa.
O ALFA-K acompanha milhares de células individuais ao longo do tempo, levando em conta a instabilidade cromossômica contínua e reconstrói paisagens de aptidão local. Essas paisagens descrevem quão vantajosa ou prejudicial é uma mudança cromossômica dada a configuração cromossômica atual da célula.
A ferramenta também mostra que a taxa de erros cromossômicos é relevante. Quando a quimioterapia aumenta a segregação anômala de cromossomos, as células cancerígenas se deslocam mais rapidamente por essas paisagens. Dependendo da forma dessa paisagem, isso pode empurrar os tumores para estados cromossômicos mais tolerantes à instabilidade.
No estudo, o ALFA-K estimou a aptidão de mais de 270.000 configurações cromossômicas distintas. Isso tornou possível fazer perguntas que antes eram inacessíveis.
O que significa a duplicação do genoma inteiro e por que é um achado importante?
A duplicação do genoma inteiro ocorre quando uma célula copia todos os seus cromossomos. Pesquisas anteriores mostraram que isso pode ajudar as células cancerígenas a sobreviver, mas não havia como medir quanta proteção isso oferece.
O ALFA-K permite que os pesquisadores quantifiquem esse efeito de amortecimento. O método mede o quanto as células duplicadas no genoma são mais tolerantes a erros cromossômicos em comparação com as células não duplicadas.
Isso é importante porque o amortecimento não é absoluto. Existe um limite em que a duplicação do genoma se torna vantajosa. Ao quantificar esse limite, o ALFA-K transforma a duplicação do genoma de uma observação descritiva em um evento evolutivo previsível.
Como essa pesquisa pode eventualmente ajudar a orientar o tratamento do câncer?
O ALFA-K muda a pesquisa sobre câncer de descrever como os tumores se parecem para prever como eles evoluirão.
No futuro, essa abordagem pode ajudar os médicos a interpretar biópsias repetidas, identificar quando um tumor está se aproximando de uma transição evolutiva perigosa e escolher tratamentos que limitem a capacidade do câncer de explorar configurações cromossômicas prejudiciais.
O objetivo de longo prazo é a terapia evolutiva consciente do câncer. Essa abordagem visa antecipar como os tumores vão mudar, em vez de reagir somente após a resistência já ter surgido.
Este estudo foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer (1R37CA266727-01A1, 1R21CA269415-01A1, 1R03CA259873-01A1).
