Cientistas da USF Health estão alcançando progressos significativos na compreensão de como novos compostos opioides interagem com o corpo para alívio da dor. O trabalho deles está gerando otimismo de que futuras medicações para dor possam oferecer alívio sem os efeitos colaterais graves associados aos opioides atuais.
As mais recentes descobertas foram publicadas em 17 de dezembro na Nature sob o título “Agonistas seletivos de liberação de GTP prolongam a eficácia analgésica dos opioides.” Um estudo complementar, “Caracterização da função de liberação de GTPγS de um receptor acoplado à proteína G,” foi publicado no mesmo dia na Nature Communications.
“Nosso objetivo geral é entender como os opioides funcionam para que possamos, em última análise, oferecer opções mais seguras para a dor crônica e desenvolver terapias para transtornos relacionados ao uso de opioides,” afirmou a autora sênior Laura M. Bohn, PhD, associada sênior de pesquisa básica e translacional e professora de Farmacologia Molecular e Fisiologia na Morsani College of Medicine da USF Health.
Como os Opioides Aliviam a Dor e Causam Dano
Os estudos se concentram em um grupo de compostos experimentais para alívio da dor que atuam nos receptores mu opioides. Esses receptores são proteínas encontradas nas células nervosas que reduzem os sinais de dor quando ativados por opioides como a morfina.
Contudo, a ativação desses receptores desencadeia efeitos colaterais sérios. Medicamentos como a morfina podem diminuir a respiração, um efeito perigoso que contribui para mortes por overdose. A Dra. Bohn e sua equipe estão trabalhando para desenvolver compostos que aliviem a dor sem causar essas reações nocivas. As pesquisas delas revelam formas previamente desconhecidas de como os receptores de opioides se comportam ao se ligarem a diferentes drogas.
Novas Perspectivas sobre o Comportamento dos Receptores
Embora a pesquisa não seja esperada para resultar em um novo medicamento imediatamente, ela melhora significativamente a compreensão científica sobre como os receptores funcionam, disse Edward Stahl, PhD, professor assistente de Farmacologia Molecular e Fisiologia na Morsani College of Medicine e autor correspondente do estudo, que recebeu financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde.
“Nossos manuscritos descrevem uma maneira única de como as drogas podem controlar os receptores,” disse o Dr. Stahl. “Fundamentalmente, saber mais sobre como os receptores funcionam é o primeiro passo para entender como medicá-los e como fazer isso de forma mais segura. Se essa pesquisa for validada, ela contribuirá para nosso conhecimento acadêmico sobre como os receptores funcionam e, mais importante, para nossa capacidade de tratar a saúde e as doenças humanas.”
Revertendo o Sinal Opioide
Quando os opioides se ligam a um receptor, eles desencadeiam uma sequência de eventos dentro da célula que resulta em alívio da dor e efeitos colaterais. O uso prolongado de medicamentos como morfina, oxicodona e fentanil frequentemente leva à tolerância e a uma supressão respiratória perigosa.
Os pesquisadores descobriram que o primeiro passo nesse processo de sinalização pode ocorrer em reverso. Alguns compostos parecem favorecer essa reação reversa em vez de avançar no processo.
“Nós descobrimos que o primeiro passo da cadeia reacional é reversível e que alguns medicamentos podem favorecer uma reação reversa em vez da reação direta,” disse a Dra. Bohn. “Estudamos duas novas substâncias químicas que favorecem fortemente o ciclo reverso e, quando administradas em doses não eficazes, podem aumentar o alívio da dor induzido por morfina e fentanil sem intensificar os efeitos de supressão respiratória.”
Estruturas Promissoras, Não Medicamentos Finais
As moléculas recentemente estudadas não são consideradas candidatas a medicamentos. Em doses mais altas, elas ainda suprimem a respiração e não foram testadas para toxicidade ou outros efeitos colaterais relacionados a opioides. Mesmo assim, elas fornecem orientações valiosas para o design de futuros medicamentos.
“Elas fornecem a estrutura para a construção de novos medicamentos,” afirmou a Dra. Bohn.
Construindo em Descobertas Anteriores
A laboratório da Dra. Bohn anteriormente identificou um composto conhecido como SR-17018. Diferentemente dos opioides tradicionais, o SR-17018 não causa supressão respiratória ou tolerância. Ele ativa o mesmo receptor opioide que é alvo de morfina, oxicodona e fentanil, mas se liga de uma maneira diferente que mantém o receptor disponível para os próprios químicos naturais do corpo que aliviam a dor.
Embora o SR-17018 também favoreça a direção de sinalização reversa, os pesquisadores acreditam que outras características contribuem para seu perfil de segurança aprimorado.
“Por esta razão,” disse a Dra. Bohn, “nós utilizaremos nossas novas descobertas para melhorar o SR-17018.”
Implicações Mais Amplas Além do Alívio da Dor
A pesquisa pode influenciar o desenvolvimento de medicamentos além dos opioides. Outros receptores, incluindo o receptor de serotonina 1A, podem também ser ativados na direção reversa. Segundo a Dra. Bohn, “este é um alvo medicamentoso importante em distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo depressão e psicose.”
Contexto Dentro da Crise dos Opioides
Essas descobertas chegam em meio a uma emergência de saúde pública em curso relacionada ao uso indevido de opioides. Os dados mostram que os opioides estiveram envolvidos em 68% das mortes por overdose em 2024, com fentanil e outros opioides sintéticos representando 88% dessas fatalidades.
A Dra. Bohn, uma especialista internacionalmente reconhecida em farmacologia molecular e neurobiologia, recentemente se juntou à USF Health. Ela é amplamente conhecida por sua pesquisa inovadora sobre receptores acoplados à proteína G (GPCRs), a maior classe de alvos para medicamentos no corpo humano.
Seu laboratório desempenhou um papel fundamental em revelar como a sinalização seletiva nos receptores opioides pode reduzir a dor sem causar supressão respiratória ou tolerância. Essas descobertas aprofundam a compreensão científica da biologia dos opioides e aproximam os pesquisadores do desenvolvimento de tratamentos para dor mais seguros e não viciantes.
