Uma análise genética em larga escala envolvendo mais de 900.000 pessoas revelou que certas regiões do DNA tornam-se cada vez mais instáveis com o passar do tempo. Estas áreas são compostas por sequências muito curtas que se repetem, e o estudo mostrou que essas sequências tendem a ficar mais longas conforme as pessoas envelhecem. Os pesquisadores também descobriram que as diferenças genéticas hereditárias comuns podem influenciar consideravelmente a rapidez com que essa expansão ocorre, podendo acelerar ou desacelerar esse processo em até quatro vezes. Em alguns casos, repetições de DNA expandidas foram associadas a condições de saúde graves, incluindo insuficiência renal e doenças do fígado.
As expansões de repetições de DNA são responsáveis por mais de 60 doenças hereditárias. Essas condições se desenvolvem quando as sequências genéticas repetitivas aumentam além dos limites normais e interferem no funcionamento saudável das células. Exemplos incluem a doença de Huntington, distrofia miotônica e certas formas de ELA.
Embora a maioria das pessoas possua repetições de DNA que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não haviam analisado anteriormente a amplitude dessa instabilidade, nem quais genes a controlam, utilizando grandes conjuntos de dados de biobancos. Esta pesquisa revela que a expansão de repetições está muito mais disseminada do que se reconhecia anteriormente. Além disso, identificou dezenas de genes envolvidos na regulação desse processo, criando novas oportunidades para desenvolver tratamentos que possam retardar a progressão da doença.
Como os Pesquisadores Estudaram Quase um Milhão de Genomas
A equipe de pesquisa, composta por cientistas da UCLA, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento do genoma completo de 490.416 participantes do UK Biobank e 414.830 participantes do All of Us Research Program. Para realizar a análise, desenvolveram novas abordagens computacionais capazes de medir o comprimento e a instabilidade das repetições de DNA utilizando dados de sequenciamento padrão.
Com essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetição variável em todo o genoma humano. Eles monitoraram como os comprimentos das repetições mudavam com a idade nas células sanguíneas e identificaram variantes genéticas herdadas que afetavam a velocidade de expansão. Os pesquisadores também buscaram associações entre a expansão das repetições e milhares de resultados de saúde para descobrir conexões desconhecidas com doenças humanas.
Descobertas Chave sobre a Instabilidade das Repetições de DNA
O estudo revelou que repetições de DNA comuns nas células sanguíneas tendem a se expandir conforme as pessoas envelhecem. Os pesquisadores identificaram 29 regiões do genoma onde variantes genéticas herdadas modificavam as taxas de expansão das repetições, com diferenças de até quatro vezes entre indivíduos com as maiores e menores pontuações de risco genético.
Um resultado surpreendente foi que os mesmos genes de reparo do DNA não se comportaram de forma uniforme. Variantes genéticas que ajudaram a estabilizar algumas repetições tornaram outras mais instáveis. Os pesquisadores também identificaram um distúrbio de expansão de repetições recém-reconhecido envolvendo o gene GLS. Expansões nesse gene, que ocorrem em cerca de 0,03% das pessoas, foram associadas a um aumento de 14 vezes no risco de doenças renais graves e um aumento de 3 vezes no risco de doenças hepáticas.
Implicações das Descobertas para Pesquisas Futuras
Os resultados sugerem que medir a expansão de repetições de DNA no sangue pode servir como um biomarcador útil para avaliar futuros tratamentos projetados para desacelerar o crescimento das repetições em doenças como a doença de Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo agora podem ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobancos para identificar repetições de DNA instáveis adicionais e os riscos relacionados a doenças.
Os pesquisadores observam que mais estudos mecanicistas serão necessários para entender por que os mesmos modificadores genéticos podem ter efeitos opostos em diferentes repetições. Esses esforços se concentrarão em como os processos de reparo do DNA diferem entre os tipos celulares e contextos genéticos. A descoberta de doenças renais e hepáticas associadas à expansão das repetições do gene GLS também sugere que podem existir outros distúrbios de expansão de repetições não reconhecidos escondidos em dados genéticos existentes.
Perspectiva de Especialista sobre as Descobertas
“Nós descobrimos que a maioria dos genomas humanos contém elementos repetitivos que se expandem à medida que envelhecemos,” disse Margaux L. A. Hujoel, PhD, autor principal do estudo e professor assistente nos Departamentos de Genética Humana e Medicina Computacional na David Geffen School of Medicine da UCLA. “O forte controle genético dessa expansão, com repetições de alguns indivíduos se expandindo quatro vezes mais rápido do que em outros, aponta para oportunidades de intervenção terapêutica. Esses modificadores genéticos que ocorrem naturalmente nos mostram quais caminhos moleculares poderiam ser alvo para desacelerar a expansão das repetições nas doenças.”
Margaux L. A. Hujoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Institute for Molecular Medicine Finland), Pier Francesco Palamara (University of Oxford), Steven A. McCarroll (Broad Institute e Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Broad Institute)
M.L.A.H. foi apoiada pela bolsa F32 HL160061 do NIH dos EUA; R.E.H. e S.A.M. pela concessão R01 HG006855 do NIH dos EUA; D.T. pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA; N.K. pela bolsa de treinamento T32 HG002295 e pela bolsa F31 DE034283; R.E.M. pela concessão K25 HL150334 do NIH dos EUA; S.R. por uma bolsa de pós-doutorado do Swiss National Science Foundation; P.F.P. pela concessão do ERC Starting Grant nº 850869; e P.-R.L. pelas concessões R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 do NIH dos EUA e por um Prêmio de Carreira da Burroughs Wellcome Fund. O All of Us Research Program é apoiado pelo NIH. Os autores declaram não ter interesses conflitantes.
