Por que algumas crianças apresentam um cérebro que é incomumente pequeno (microcefalia)? Um time global de cientistas do Centro de Primatas da Alemanha — Instituto Leibniz de Pesquisa de Primatas (DPZ), da Escola de Medicina de Hannover (MHH) e do Instituto Max Planck de Biologia Celular Molecular e Genética se dedicou a responder a essa questão utilizando organoides cerebrais humanos. Esses modelos cultivados em laboratório permitiram que os pesquisadores analisassem de perto como alterações em proteínas estruturais fundamentais dentro das células podem interferir no desenvolvimento inicial do cérebro.
O trabalho deles, documentado na EMBO Reports, demonstra que mutações em genes de actina atrapalham a forma como as células progenitoras cerebrais iniciais se dividem. Quando essas células não conseguem se dividir corretamente, seu número diminui, limitando o crescimento total do cérebro e resultando em um cérebro menor. “Nossos achados fornecem a primeira explicação celular para a microcefalia em pessoas com a rara síndrome de Baraitser-Winter,” afirma Indra Niehaus, primeira autora do estudo e pesquisadora associada na Escola de Medicina de Hannover.
Como a Estrutura Interna das Células Modela o Desenvolvimento Cerebral
A actina desempenha um papel central no citoesqueleto, a estrutura interna que confere forma às células e ajuda na movimentação de materiais dentro delas. Em pessoas com síndrome de Baraitser-Winter, uma mutação afeta um dos dois genes de actina cruciais. Para entender as consequências, os pesquisadores reprogramaram células da pele de pacientes afetados em células-tronco pluripotentes induzidas. Essas células-tronco foram então utilizadas para cultivar organoides cerebrais tridimensionais que imitam os estágios iniciais da formação do cérebro humano.
Após trinta dias de desenvolvimento, as diferenças eram notáveis. Os organoides cultivados a partir das células dos pacientes eram cerca de 25% menores do que aqueles cultivados a partir de células de doadores saudáveis. As regiões semelhantes a ventrículos dentro dos organoides, onde as células progenitoras se reúnem e começam a formar as primeiras células nervosas, também eram significativamente menores.
Uma Mudança em Populações Cruciais de Células Cerebrais
Quando os cientistas analisaram os tipos de células dentro dos organoides, encontraram um claro desequilíbrio. O número de células progenitoras apicais, essenciais para a construção do córtex cerebral, estava significativamente reduzido. Ao mesmo tempo, houve um aumento nas células progenitoras basais, que normalmente aparecem mais tarde à medida que o desenvolvimento avança.
Essa alteração sugere que o tempo e o resultado da divisão celular mudaram, potencialmente explicando o motivo pelo qual o tecido cerebral não conseguiu se expandir normalmente.
Quando a Orientação da Divisão Celular Está Errada
Utilizando microscopia de alta resolução, a equipe acompanhou de perto como as células progenitoras apicais se dividiam. Em condições normais, essas células se dividem principalmente em ângulos retos em relação à superfície ventricular. Essa orientação garante que os componentes celulares sejam distribuídos uniformemente e que duas novas células progenitoras apicais sejam produzidas.
Nos organoides que apresentavam a mutação de actina, esse padrão mudou drasticamente. Divisões verticais tornaram-se muito menos comuns, enquanto divisões horizontais e anguladas dominaram. Como resultado, as células progenitoras apicais tiveram menos capacidade de se renovar. Elas se desprendiam da zona ventricular com mais frequência e eram mais propensas a se transformar em células progenitoras basais.
“Nossas análises mostram claramente que uma alteração na orientação da divisão das células progenitoras é o gatilho decisivo para a redução do tamanho do cérebro,” diz Michael Heide, líder do grupo no Centro de Primatas da Alemanha e último autor do estudo. “Uma única mudança no citoesqueleto é suficiente para interromper o curso do desenvolvimento cerebral inicial.”
Pequenas Mudanças Estruturais com Efeitos Duradouros
A microscopia eletrônica revelou defeitos sutis adicionais na superfície ventricular. As formas das células pareciam desiguais, e protrusões extras se formaram entre as células vizinhas. Os pesquisadores também observaram níveis incomumente altos de tubulina nas junções celulares. A tubulina é outra proteína do citoesqueleto que desempenha um papel fundamental na divisão celular.
Embora a estrutura geral das células permanecesse intacta, essas pequenas anomalias podem ser suficientes para alterar permanentemente a forma como as células se orientam durante a divisão.
Comprovando que a Mutação é a Causa
Para confirmar que as diferenças observadas eram realmente causadas pela mutação de actina e não por outras variações genéticas, os pesquisadores realizaram um experimento de controle crucial. Utilizaram CRISPR/Cas9 para introduzir a mesma mutação em uma linhagem de células-tronco saudáveis. Os organoides cerebrais cultivados a partir dessas células editadas desenvolveram os mesmos defeitos observados nos organoides derivados de pacientes — uma prova de que a mutação em si é o fator determinante.
O Que Esta Descoberta Significa Para a Medicina
Os achados revelam como mutações genéticas raras podem levar a malformações cerebrais complexas e demonstram o valor dos organoides cerebrais na pesquisa biomédica. “Nossos achados ajudam a entender como distúrbios genéticos raros resultam em malformações cerebrais complexas e destacam o potencial dos organoides cerebrais para pesquisas biomédicas,” afirma Michael Heide.
“O potencial terapêutico deste estudo reside no diagnóstico, pois nossos dados ajudam a classificar melhor as descobertas genéticas em pacientes. Como a doença afeta processos do desenvolvimento fetal inicial, intervenções em humanos seriam complexas. No entanto, novos medicamentos que influenciem a interação entre actina e microtúbulos poderiam abrir novas abordagens a longo prazo,” comenta Nataliya Di Donato, Diretora do Instituto de Genética Humana da Escola de Medicina de Hannover.
