Cientistas da Stanford Medicine relatam que a administração de células-tronco sanguíneas e células ilíacas pancreáticas de um doador imunologicamente incompatível em camundongos impediu completamente ou reverteu totalmente o diabetes tipo 1. Nesta doença, as defesas imunológicas do corpo atacam e destroem erroneamente as células ilíacas produtoras de insulina no pâncreas.
Nenhum dos animais desenvolveu a doença do enxerto contra o hospedeiro, uma condição em que o sistema imunológico proveniente das células-tronco doadas ataca os tecidos saudáveis do receptor, e a destruição das células ilíacas pelo sistema imunológico original dos animais foi interrompida. Após receber os transplantes, os camundongos não precisaram de medicamentos imunossupressores nem de insulina em nenhum momento durante o estudo de seis meses.
“A possibilidade de traduzir essas descobertas para seres humanos é muito empolgante”, afirmou Seung K. Kim, MD, PhD, professor de biologia do desenvolvimento, geriatria, endocrinologia e metabolismo. “Os principais passos do nosso estudo — que resultam em animais com um sistema imunológico híbrido contendo células tanto do doador quanto do receptor — já estão sendo utilizados em clínicas para outras condições. Acreditamos que essa abordagem será transformadora para pessoas com diabetes tipo 1 ou outras doenças autoimunes, assim como para aquelas que necessitam de transplantes de órgãos sólidos.”
Kim, que dirige o Centro de Pesquisa em Diabetes de Stanford e o Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, é o autor sênior do estudo, que foi publicado online em 18 de novembro na Journal of Clinical Investigation. A estudante de graduação e medicina Preksha Bhagchandani é a autora principal da pesquisa.
Avanços em estudos anteriores de células-tronco e ilíacos
Os novos resultados expandem um estudo de 2022 realizado por Kim e seus colaboradores. Naquela pesquisa anterior, os pesquisadores primeiro induziram diabetes em camundongos utilizando toxinas para destruir as células produtoras de insulina no pâncreas. Em seguida, usaram uma preparação suave antes do transplante que envolvia anticorpos imunológicos e radiação em baixa dose, seguida do transplante de células-tronco sanguíneas e células ilíacas de um doador não relacionado para restaurar o controle da glicose no sangue.
No estudo mais recente, a equipe se propôs a resolver um desafio mais difícil: prevenir ou curar a diabetes impulsionada pela autoimunidade, onde o sistema imunológico espontaneamente alvo e elimina as células ilíacas do corpo. Em humanos, essa forma da doença é conhecida como diabetes tipo 1. Diferente do modelo de diabetes induzido, onde o principal objetivo era impedir que o sistema imunológico do receptor rejeitasse as células ilíacas doadoras, o novo modelo envolveu ilíacos transplantados que enfrentaram dois problemas simultaneamente. Eles eram reconhecidos como tecido estranho e também eram alvos de um sistema imunológico já preparado para atacar células ilíacas de qualquer origem.
“Assim como no diabetes tipo 1 humano, o diabetes que ocorre nesses camundongos resulta de um sistema imunológico que ataca espontaneamente as células beta produtoras de insulina nas ilíacas pancreáticas”, disse Kim. “Precisamos não apenas substituir as ilíacas que foram perdidas, mas também reiniciar o sistema imunológico do receptor para impedir a destruição contínua das células ilíacas. Criar um sistema imunológico híbrido alcança ambos os objetivos.”
Infelizmente, as mesmas características biológicas que causam diabetes autoimune nesses camundongos também os tornam mais difíceis de preparar com segurança para um transplante de células-tronco sanguíneas.
Uma simples alteração de medicação permite proteção total contra diabetes
A equipe descobriu uma forma relativamente simples de contornar esse problema. Bhagchandani e Stephan Ramos, PhD, um bolsista de pós-doutorado e coautor do estudo, adicionaram um medicamento comumente utilizado para tratar doenças autoimunes ao regime de pré-transplante identificado em 2022. Com esse protocolo ajustado, seguido pelo transplante de células-tronco sanguíneas, os camundongos desenvolveram um sistema imunológico híbrido composto por células tanto do doador quanto do receptor e não desenvolveram diabetes tipo 1 em 19 de 19 casos. Em um grupo separado de animais com diabetes tipo 1 de longa data, nove de nove foram curados após receberem o transplante combinado de células-tronco sanguíneas e células ilíacas.
Como os anticorpos, medicamentos e a radiação em baixa dose utilizados nos camundongos são parte da prática clínica padrão para transplante de células-tronco sanguíneas, os pesquisadores consideram que mover essa estratégia para ensaios em pessoas com diabetes tipo 1 é um próximo passo realista.
Da tolerância renal à imunidade híbrida para diabetes
Este novo trabalho se baseia em pesquisas lideradas pelo falecido Samuel Strober, MD, PhD, um professor de imunologia e reumatologia, e seus colegas, incluindo a coautora do estudo e professora de medicina Judith Shizuru, MD, PhD. Strober, Shizuru e outros pesquisadores da Stanford demonstraram que um transplante de medula óssea de um doador humano parcialmente imunologicamente compatível poderia criar um sistema imunológico híbrido no receptor e permitir a aceitação em longo prazo de um transplante de rim do mesmo doador. Em alguns pacientes, descobriram que a função renal do órgão transplantado permanecia estável por décadas sem a necessidade de medicamentos contínuos para prevenir rejeição.
Os transplantes de células-tronco sanguíneas já são utilizados para tratar cânceres do sangue e do sistema imunológico, incluindo leucemia e linfoma. No entanto, nos cuidados oncológicos, esses procedimentos geralmente requerem altas doses de quimioterapia e radiação para eliminar o sistema sanguíneo e imunológico original, o que muitas vezes causa efeitos colaterais graves. Shizuru e colegas desenvolveram uma maneira mais segura e menos intensa de preparar pessoas com condições não cancerígenas, como diabetes tipo 1, para transplantes de células-tronco sanguíneas doadoras, reduzindo a atividade da medula óssea apenas o suficiente para permitir que as células-tronco sanguíneas doadoras se estabeleçam e cresçam.
“Com base em muitos anos de pesquisa básica de nossa equipe e outros, sabemos que transplantes de células-tronco sanguíneas também podem ser benéficos para uma ampla variedade de doenças autoimunes”, disse Shizuru. “O desafio tem sido criar um processo de pré-tratamento mais benigno, diminuindo o risco a ponto de que pacientes com uma deficiência autoimune que pode não ser imediatamente fatal se sintam confortáveis em se submeter ao tratamento.”
“Agora sabemos que as células-tronco sanguíneas doadas reeducam o sistema imunológico do animal receptor para não apenas aceitar as ilíacas doadas, mas também para não atacar seus tecidos saudáveis, incluindo as ilíacas”, explicou Kim. “Assim, as células-tronco doadas e o sistema imunológico que elas produzem aprendem a não atacar os tecidos do receptor, evitando a doença do enxerto contra o hospedeiro.”
Obstáculos futuros para o tratamento do diabetes tipo 1
Embora os resultados em camundongos sejam encorajadores, obstáculos significativos permanecem antes que essa estratégia possa ser amplamente utilizada para tratar o diabetes tipo 1. As ilíacas pancreáticas atualmente podem ser obtidas apenas de doadores falecidos, e as células-tronco sanguíneas precisam vir do mesmo indivíduo que as ilíacas. Além disso, não está certo se o número de células ilíacas tipicamente recuperadas de um único doador será sempre suficiente para reverter um diabetes tipo 1 estabelecido.
Os cientistas estão explorando maneiras de superar essas limitações. Possíveis soluções incluem a produção de grandes quantidades de células ilíacas em laboratório a partir de células-tronco humanas pluripotentes ou o desenvolvimento de métodos que ajudem as ilíacas doadas a sobreviver por mais tempo e funcionar de forma mais eficiente após o transplante.
Além do diabetes, Kim, Shizuru e seus colaboradores acreditam que a estratégia de pré-condicionamento suave que desenvolveram poderia abrir portas para transplantes de células-tronco para outras doenças autoimunes, como artrite reumatóide e lúpus, e para distúrbios sanguíneos não cancerígenos, como anemia falciforme (para os quais os métodos atuais de transplante de células-tronco sanguíneas permanecem severos), assim como para transplantes envolvendo órgãos sólidos incompatíveis.
“A capacidade de reiniciar o sistema imunológico de forma segura para permitir substituição duradoura de órgãos poderia levar rapidamente a grandes avanços médicos”, disse Kim.
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 e LAUNCH 1TL1DK139565-0), pelo Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, pela família Reid, pela H.L. Snyder Foundation e Elser Trust, pela Bolsa de Pesquisa VPUE na Stanford e pelo Stanford Diabetes Research Center.
