Um novo tipo de dano ao DNA identificado nas mitocôndrias, as pequenas estruturas responsáveis por fornecer energia às células, pode ajudar a elucidar como o corpo detecta e reage ao estresse. A pesquisa, liderada por cientistas da UC Riverside e publicada nos Anais da Academia Nacional de Ciências, sugere que essa descoberta pode ser relevante para doenças associadas ao funcionamento inadequado das mitocôndrias, como câncer e diabetes.
As mitocôndrias possuem seu próprio material genético, conhecido como DNA mitocondrial (mtDNA). Este código genético é fundamental para a geração de energia celular e para o envio de sinais importantes tanto dentro da célula quanto para fora dela. Embora os cientistas já soubessem que o mtDNA é facilmente danificado, os detalhes biológicos não eram totalmente compreendidos. O novo estudo identifica uma fonte específica de dano: adutos de DNA glutationilados (GSH-DNA).
Um aduto é um grande anexo químico que se forma quando um composto, como um carcinógeno, se liga diretamente ao DNA. Quando a célula não consegue reparar esse tipo de dano, podem ocorrer mutações e a probabilidade de doenças aumenta.
DNA Mitocondrial e Sua Vulnerabilidade Extrema
Em experimentos realizados com células humanas cultivadas, a equipe descobriu que esses adutos de GSH-DNA se acumulam no mtDNA em níveis até 80 vezes mais altos do que no DNA nuclear. Essa grande diferença destaca como o mtDNA está exposto a esse tipo de lesão.
Linlin Zhao, autor sênior do estudo e professor associado de química na UCR, observou que o mtDNA representa apenas cerca de 1-5% do DNA total de uma célula. Ele possui uma estrutura circular, contém 37 genes e é herdado exclusivamente da mãe. Em contraste, o DNA nuclear (nDNA) é linear e é transmitido por ambos os pais.
“mtDNA é mais suscetível ao dano do que nDNA,” disse Zhao. “Cada mitocôndria tem muitas cópias de mtDNA, o que fornece alguma proteção extra. No entanto, os sistemas de reparo do mtDNA não são tão fortes ou eficientes quanto os do DNA nuclear.”
Yu Hsuan Chen, o autor principal do estudo e aluno de doutorado no laboratório de Zhao, comparou a mitocôndria a um motor e a um centro de comunicação para a célula.
“Quando o manual do motor — o mtDNA — é danificado, não é sempre por um erro de escrita, uma mutação,” disse Chen. “Às vezes, é mais como um bilhete adesivo que gruda nas páginas, dificultando a leitura e o uso. É isso que esses adutos de GSH-DNA estão fazendo.”
Como Lesões Adesivas de DNA Afetam a Função Celular
Os cientistas observaram que, à medida que essas lesões adesivas se acumulam, elas interrompem a atividade mitocondrial normal. As proteínas necessárias para a produção de energia diminuem, enquanto as proteínas envolvidas nas respostas ao estresse e na reparação mitocondrial aumentam, indicando que a célula tenta contrabalançar o dano.
A equipe também utilizou modelagem computacional avançada para entender como os adutos influenciam a estrutura do mtDNA.
“Descobrimos que as etiquetas adesivas podem, na verdade, tornar o mtDNA menos flexível e mais rígido,” disse Chen. “Isso pode ser uma maneira pela qual a célula ‘marca’ o DNA danificado para descarte, evitando que ele seja copiado e transmitido.”
Implicações para Estresse, Imunidade e Doença
De acordo com Zhao, a descoberta de adutos de GSH-DNA cria novas oportunidades para investigar como o mtDNA danificado funciona como um sinal de alerta dentro do corpo.
“Problemas com mitocôndrias e inflamações associadas ao mtDNA danificado têm sido ligados a doenças como neurodegeneração e diabetes,” afirmou. “Quando o mtDNA é danificado, ele pode escapar das mitocôndrias e desencadear respostas imunológicas e inflamatórias. O novo tipo de modificação de mtDNA que descobrimos pode abrir novas direções de pesquisa para compreender como isso influencia a atividade imunológica e a inflamação.”
Zhao e Chen colaboraram com cientistas da UCR e do Centro de Câncer MD Anderson da Universidade do Texas.
A pesquisa foi financiada por subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde e da UCR.
