As células frequentemente enfrentam condições que podem prejudicá-las ou até provocar sua morte. Para continuar funcionando, elas precisam ajustar rapidamente quais genes estão ativos para se proteger. As células cancerígenas enfrentam desafios ainda mais intensos, uma vez que o ambiente ao redor de um tumor costuma ser severo e instável. Apesar disso, elas conseguem prosperar ao ativar programas genéticos que favorecem o crescimento do tumor e a capacidade de se espalhar para novas áreas do corpo.
Até o momento, não estava claro como as células cancerígenas transformam ambientes estressantes em vantagem. Pesquisadores da Rockefeller suspeitavam que a resposta viria da compreensão de como a maquinaria de transcrição celular detecta essas condições e altera sua atividade. O trabalho deles agora identificou um interruptor molecular dentro das células de câncer de mama que redireciona a atividade gênica em direção à tolerância ao estresse e à expansão do tumor.
O estudo, publicado na Nature Chemical Biology, aponta um possível novo alvo terapêutico.
“Esse mecanismo, até então desconhecido, atua em nível de transcrição para ajudar as células cancerígenas a sobreviver em condições adversas. Portanto, direcionar intervenções a ele pode perturbar um importante mecanismo de sobrevivência do qual alguns cânceres dependem,” afirma o autor principal, Ran Lin, associado de pesquisa no Laboratório de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade Rockefeller. “É mais um exemplo de como a pesquisa básica pode abrir novas avenidas terapêuticas.”
“Descobrimos que esse interruptor molecular é mediado por um complexo de transcrição genérico normalmente necessário para todos os genes codificadores de proteínas,” diz Robert Roeder, chefe do laboratório. “Mas o mais inesperado é que suas subunidades individuais podem ser reaproveitadas para várias funções fisiológicas — incluindo a função que permite que células cancerígenas sobrevivam e cresçam em ambientes de alto estresse.”
Principais Jogadores de Transcrição e o Papel do MED1
A RNA polimerase II, também conhecida como Pol II, é a enzima responsável por transcrever genes codificadores de proteínas em células eucarióticas. Roeder descobriu inicialmente a Pol II, e ela geralmente trabalha em conjunto com o complexo Mediador, um grande coativador formado por 30 subunidades, para iniciar os primeiros passos da transcrição. Ajustes adicionais ao RNA resultante podem ocorrer por meio de modificações pós-transcricionais, que influenciam ainda mais a expressão gênica.
Uma subunidade importante do Mediador é o MED1. Ele é necessário para a transcrição por Pol II em muitos tipos de células, incluindo câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+ BC), que é uma das categorias mais comuns de câncer de mama.
O laboratório de Roeder já demonstrou que as interações entre os receptores de estrogênio e o MED1 ativam fortemente a expressão gênica em ER+ BC. Em alguns casos, essa interação pode até reduzir a eficácia de medicamentos contra o câncer. Essas descobertas anteriores levaram Lin a questionar se o MED1 também poderia ajudar na sobrevivência das células cancerígenas sob estresse.
Investigando o MED1 e a Acetilação
Lin começou examinando se o MED1 passa por acetilação. A acetilação envolve a adição de um grupo acetila a uma proteína, e essa modificação química pode alterar a funcionalidade das proteínas. Os cientistas estão cada vez mais reconhecendo o impacto da acetilação no crescimento tumoral, na disseminação do câncer e na resistência ao tratamento.
Uma vez que Lin confirmou que o MED1 é acetilado, ele investigou como essa modificação afeta sua atividade em condições estressantes. Os pesquisadores expuseram as células a vários tipos de estresse, incluindo hipóxia (falta de oxigênio), estresse oxidativo e estresse térmico.
Resposta ao Estresse Através da Deacetilação
A equipe descobriu que, durante o estresse, uma proteína conhecida como SIRT1 remove grupos acetila do MED1. Esse processo, denominado “deacetilação”, permite que o MED1 faça parceria de forma mais eficaz com a Pol II, aumentando o potencial para ativar genes protetores.
Para testar ainda mais esse mecanismo, os pesquisadores engenharam uma versão do MED1 que não possuía seis locais específicos de acetilação, tornando-o incapaz de ser acetilado. Eles então introduziram essa proteína modificada em células de câncer de mama ER+ onde o MED1 natural havia sido removido usando CRISPR.
Os resultados foram claros: se o MED1 foi deacetilado devido a condições estressantes ou porque simplesmente não podia ser acetilado, o resultado foi o mesmo. As células de câncer de mama contendo MED1 deacetilado produziram tumores que cresceram mais rapidamente e mostraram maior resistência ao estresse.
Um Interruptor Regulatório Ligado ao Crescimento Tumoral
“Nosso trabalho revela que a acetilação e a deacetilação do MED1 atuam como um interruptor regulatório que ajuda as células cancerígenas a reprogramar a transcrição em resposta ao estresse, apoiando tanto a sobrevivência quanto o crescimento,” diz Lin. “No câncer — particularmente no câncer de mama ER+ — esse caminho pode ser apropriado ou intensificado para apoiar o crescimento e a sobrevivência anormais. Esperamos que esses insights informem o desenvolvimento de novos medicamentos, especialmente para cânceres de mama e possivelmente outras malignidades que dependem da reprogramação gênica induzida pelo estresse.”
“Esse caminho regulatório do MED1 parece ser parte de um paradigma mais amplo no qual a acetilação regula fatores de transcrição,” acrescenta Roeder. “Nosso trabalho anterior sobre o p53 ajudou a estabelecer esse princípio. Continuar a investigar esses mecanismos básicos é o que nos permite identificar caminhos que podem eventualmente ser explorados para fins terapêuticos.”
