A gota é uma das doenças humanas mais antigas documentadas. Ela se desenvolve quando cristais afiados se formam dentro das articulações, causando inchaço intenso e dor, e é considerada uma forma de artrite. Pesquisadores da Universidade Estadual da Geórgia acreditam ter descoberto uma maneira surpreendentemente antiga de tratar essa condição.
Um estudo publicado na revista Scientific Reports descreve como cientistas utilizaram ferramentas de edição gênica CRISPR para restaurar um gene que desapareceu da linhagem humana há milhões de anos. A reintrodução desse gene reduziu os níveis de ácido úrico, a substância responsável pela gota e por diversos outros problemas de saúde.
O componente há muito perdido é a uricase, uma enzima que a maioria dos outros animais ainda possui.
A uricase degrada o ácido úrico, um produto residual que se forma regularmente no sangue. Quando os níveis de ácido úrico se elevam excessivamente, ele pode cristalizar nas articulações e rins, causando gota, doenças renais e várias condições relacionadas.
Por que os Humanos Perderam a Uricase
Os humanos e outros primatas perderam o gene da uricase há aproximadamente 20 a 29 milhões de anos. Alguns especialistas argumentam que essa alteração pode ter proporcionado uma vantagem em sua época. De acordo com pesquisas citadas em Seminários em Nefrologia, cientistas, incluindo o Dr. Richard Johnson da Universidade do Colorado, sugeriram que os níveis elevados de ácido úrico ajudaram os primatas primitivos a converter açúcares da fruta em gordura, oferecendo um impulso de sobrevivência durante períodos difíceis.
No entanto, essa adaptação antiga contribui hoje para uma gama de problemas metabólicos modernos. Esse é o desafio que o professor de biologia da Universidade Estadual da Geórgia, Eric Gaucher, e sua equipe buscaram investigar.
“Sem a uricase, os humanos ficam vulneráveis,” disse Gaucher, um dos co-autores do estudo. “Queríamos observar o que aconteceria se reativássemos o gene quebrado.”
Reintroduzindo um Gene Antigo com CRISPR
Trabalhando com a pesquisadora pós-doutoral Lais de Lima Balico, Gaucher utilizou o CRISPR-Cas9, frequentemente chamado de tesouras moleculares, para inserir uma versão reconstruída do gene da uricase antiga nas células hepáticas humanas. Isso permitiu que a equipe observasse como a enzima funcionava em um ambiente biológico moderno.
Os resultados os surpreenderam. Os níveis de ácido úrico caíram drasticamente, e as células do fígado não acumularam gordura quando expostas à frutose. Como experimentos em células individuais nem sempre preveem o que ocorre em sistemas mais complexos, os pesquisadores avançaram para um modelo mais sofisticado.
Eles testaram o gene em esferoides hepáticos 3D, que são pequenas estruturas cultivadas em laboratório que se assemelham mais à função real dos órgãos. O gene da uricase reintroduzido novamente reduziu o ácido úrico. A enzima também se deslocou para os peroxissomos, os compartimentos celulares onde a uricase atua naturalmente, sugerindo que a terapia poderia agir de forma segura e apropriada em organismos vivos.
“Ao reativar a uricase nas células hepáticas humanas, reduzimos o ácido úrico e impedimos que as células transformassem a frutose em triglicerídeos – as gorduras que se acumulam no fígado,” afirmou Gaucher.
O Impacto Mais Amplo do Ácido Úrico Elevado
As descobertas têm implicações que vão muito além da gota. O ácido úrico elevado, conhecido como hiperuricemia, está associado a muitos distúrbios de saúde modernos. Pesquisas destacadas na revista Hipertensão relacionaram o ácido úrico elevado à hipertensão e doenças cardiovasculares, e os riscos têm sido comparados aos do colesterol elevado.
Essas preocupações se refletem em estatísticas de pacientes. Entre um quarto e metade das pessoas com pressão arterial alta também apresenta altos níveis de ácido úrico, e na hipertensão recém-diagnosticada, essa sobreposição sobe para 90%, de acordo com o estudo.
“A hiperuricemia é uma condição perigosa,” disse Gaucher. “Ao reduzir o ácido úrico, poderíamos potencialmente prevenir várias doenças ao mesmo tempo.”
Rumo a Novas Terapias
Os tratamentos atuais para a gota não são eficazes para todos, e alguns indivíduos têm reações adversas a medicamentos baseados em uricase existentes. Um método CRISPR que restaura a uricase diretamente nas células hepáticas poderia evitar esses problemas.
“Nossa abordagem de edição do genoma poderia permitir que os pacientes vivessem livres da gota e potencialmente prevenissem a doença hepática gordurosa,” disse Gaucher.
Estudos em animais são o próximo passo, seguidos por ensaios humanos, se os resultados iniciais se confirmarem. Métodos de entrega potenciais incluem injeções diretas, devolução de células hepáticas modificadas aos pacientes ou uso de nanopartículas lipídicas (a mesma tecnologia utilizada em algumas vacinas contra a COVID-19).
Se a estratégia se mostrar segura, Gaucher acredita que poderá remodelar a forma como a gota e distúrbios metabólicos relacionados são tratados. No entanto, vários desafios ainda precisam ser enfrentados.
“A edição do genoma ainda enfrenta preocupações substanciais de segurança,” ele destacou. “Uma vez que essas questões sejam resolvidas, a sociedade terá que enfrentar discussões éticas polêmicas sobre quem deve e quem não deve ter acesso.”
