A imunoterapia é um tratamento para o câncer que utiliza as defesas imunes naturais do corpo para combater os tumores. Essa abordagem demonstrou sucesso notável contra cânceres de pulmão, rim e bexiga, mas não tem se mostrado tão eficaz para o câncer de fígado. Essa lacuna é preocupante, visto que os casos de câncer de fígado quase triplicaram nas últimas quatro décadas.
Para entender por que o câncer de fígado responde de forma insatisfatória à imunoterapia, cientistas do Instituto Salk investigaram a interação entre o sistema imune e o fígado. Utilizando modelos de camundongos e amostras de tumores humanos, descobriram que certos ácidos biliares — moléculas produzidas pelo fígado para auxiliar na digestão — podem interferir nas células T, que combatem o câncer.
A equipe identificou vários ácidos biliares associados ao enfraquecimento da função das células T e ao crescimento acelerado dos tumores. Ao bloquear a produção desses ácidos, conseguiram retardar ou impedir a progressão tumoral. Um ácido biliar, chamado ácido ursodeoxicólico (UDCA), teve o efeito oposto, aumentando a atividade das células T no fígado. Quando os pesquisadores aumentaram os níveis de UDCA através de suplementos dietéticos, os tumores hepáticos em camundongos reduziram. Como os suplementos de UDCA já são aprovados para outras doenças hepáticas, os cientistas acreditam que poderiam potencialmente tornar a imunoterapia mais eficaz para pacientes com câncer de fígado.
O estudo, publicado na Science, esclarece por que as células imunes se comportam de maneira diferente dependendo da localização do tumor e identifica novos alvos moleculares para fortalecer as terapias contra o câncer de fígado.
“Como as propriedades e processos específicos de cada órgão influenciam a resposta imunológica?” pergunta a Professora Susan Kaech, autora sênior do estudo e diretora do Centro NOMIS para Imunobiologia e Patogênese Microbiana do Salk. “Os fígados possuem um ambiente particularmente único, mas não entendíamos bem como isso estava afetando as células imunológicas e cancerosas. Ao investigar essas características específicas do fígado, identificamos várias maneiras potenciais de regular os ácidos biliares, melhorar o desempenho das células T e aumentar os resultados para os pacientes.”
O fígado gera mais de 100 tipos diferentes de ácidos biliares, que viajam pelo intestino para ajudar na digestão de gorduras. Para combater o câncer de fígado, as células T precisam funcionar efetivamente dentro desse ambiente quimicamente rico. Estudos anteriores ligaram altos níveis de ácidos biliares a problemas de saúde e progressão do câncer, mas os pesquisadores ainda não haviam distinguido os efeitos individuais de cada ácido biliar.
“Considerar como o desempenho das células T varia entre diferentes órgãos, tecidos e tumores nos oferece uma ótima perspectiva para buscar maneiras de otimizar o tratamento do câncer”, afirma Siva Karthik Varanasi, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kaech e atual professor assistente na Universidade de Medicina Chan de Massachusetts. “Ao adotar essa abordagem única, conseguimos ver que os ácidos biliares no fígado influenciam enormemente a capacidade das células T de desempenharem suas funções e, portanto, podem ser um alvo terapêutico útil.”
Para entender melhor esses efeitos, a equipe do Salk analisou biópsias de câncer de fígado humano para identificar quais ácidos biliares estavam presentes. Encontraram níveis elevados de ácidos biliares conjugados e testaram se esses compostos contribuíam para o crescimento tumoral. Quando retiraram uma proteína chamada BAAT, que produz ácidos biliares conjugados, a carga tumoral em camundongos diminuiu significativamente. Isso sugere que ajustar a atividade da BAAT em humanos poderia melhorar a resposta à imunoterapia.
Os pesquisadores então examinaram 20 ácidos biliares distintos para determinar como cada um afetava as células T. A maioria dos ácidos biliares primários mostrou pouca influência, exceto um chamado TCDCA, que provocou estresse oxidativo — um desequilíbrio molecular nocivo. Os ácidos biliares secundários tiveram efeitos bem mais acentuados. Um deles, chamado LCA, prejudicou a função das células T ao causar estresse no retículo endoplasmático, enquanto outro, UDCA, melhorou o desempenho das células T e atraiu mais células imunológicas para o fígado. Aumentar os níveis de UDCA através de suplementação reduziu efetivamente o crescimento tumoral em camundongos, indicando uma estratégia promissora para aprimorar a imunoterapia no câncer de fígado.
No conjunto, esses resultados sugerem que reduzir a BAAT e aumentar o UDCA pode ajudar a controlar o crescimento dos tumores hepáticos e fortalecer a resposta do sistema imunológico ao tratamento.
“Estamos um grande passo à frente para traduzir nossas descobertas para a clínica, pois a suplementação de UDCA já é utilizada para tratar doenças hepáticas e poderia ser facilmente testada no câncer de fígado a seguir”, diz Kaech, que também ocupa a Cátedra NOMIS no Salk. “Estamos realmente animados para explorar o papel do microbioma intestinal em toda essa questão, uma vez que os ácidos biliares são uma parte essencial desse quadro — como podemos manipular as bactérias ‘boas’ e ‘más’ no microbioma para regular ainda mais os níveis de ácidos biliares? Como o microbioma muda durante o câncer de fígado? Poderiam os probióticos ser uma abordagem terapêutica?”
Além de explorar manipulações dietéticas e do microbioma que poderiam ajudar no câncer de fígado, a equipe está curiosa para ver se outras condições poderiam ser tratadas focalizando a BAAT. Já acreditam que doenças hepáticas crônicas e obesidade poderiam se beneficiar da mesma redução dos ácidos biliares conjugados.
Outros autores incluem Dan Chen, Melissa Johnson, Kathryn Lande, Michael LaPorta, Filipe Hoffmann, Thomas Mann, Eduardo Casillas, Kailash Mangalhara, Varsha Mathew, Ming Sun, Yagmur Farsakoglu, Timothy Chen, Bianca Parisi, Shaunak Deota, H. Kay Chung, Satchidananda Panda, April Williams e Gerald Shadel do Salk; Jin Lee, Yingluo Liu, Cayla Miller e Gen-Sheng Feng da UC San Diego; Souradipta Ganguly e Debanjan Dhar da UC San Diego e do Instituto de Descoberta Médica Sanford Burnham Prebys; Marcos Teneche, Aaron Havas e Peter Adams do Instituto de Descoberta Médica Sanford Burnham Prebys; Isaac Jensen e Donna Farber da Universidade de Columbia; Andrea Schietinger do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, da Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences e do Parker Institute for Cancer Immunotherapy; e Mark Sundrud do Dartmouth College.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NCI CCSG: P30 014195, S10-OD023689, P30 AG068635, P30 CA014195, P01 AG073084, R01 CA240909-04, R21 AI151562, F31CA278581, CCSG Grant P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063), Fundação Waitt, Trust Caritativo Helmsley, Fundação Chapman, Instituto de Pesquisa do Câncer, Centro Nacional do Câncer, Fundação NOMIS, Salkexcellerators Fellowship, Bolsa de Damon Runyon, Cátedra de Ciência Biomédica Audry Geisel, Instituto de Pesquisa Translacional e Clínica Altman (KL2TR001444), Centro de Pesquisa em Doenças Digestivas de San Diego e Centro de Câncer do Dartmouth.
