Por décadas, os cientistas têm ciência de que a doença de Alzheimer é caracterizada por placas pegajosas e proteínas emaranhadas no cérebro. Nos últimos anos, pesquisas também demonstraram que os vasos sanguíneos do cérebro desempenham um papel crucial no desenvolvimento da doença. No entanto, apesar dos progressos ao longo das décadas, essa compreensão mais profunda não resultou em tratamentos plenamente eficazes. O principal obstáculo é a incerteza em torno da cadeia biológica exata de eventos que leva à perda de células cerebrais.
Uma Interação Tóxica Entre Amiloide e Proteínas Sanguíneas
Novas descobertas agora revelam uma parceria prejudicial entre duas moléculas importantes: o beta-amiloide (Aβ), um peptídeo conhecido por formar placas, e o fibrinogênio, uma proteína sanguínea principal envolvida na coagulação. Quando Aβ se liga ao fibrinogênio, produz coágulos incomuns que resistem à degradação. Esses coágulos teimosos estão associados à inflamação e dano nos vasos sanguíneos, e até mesmo quantidades muito pequenas do complexo parecem iniciar sinais precoces de Alzheimer, incluindo perda de sinapses, inchaço no cérebro e vazamentos na barreira hematoencefálica. Os resultados reforçam a ideia de que a disfunção vascular contribui diretamente para a neurodegeneração e destacam um novo alvo terapêutico promissor: o complexo Aβ/fibrinogênio.
“É preciso uma quantidade maior de Aβ ou fibrinogênio isoladamente para causar sérios danos no cérebro de Alzheimer,” diz Erin Norris, professora associada de pesquisa no laboratório de Sidney Strickland no Rockefeller. “Mas quando os dois se complexam, você só precisa de quantidades muito pequenas de cada um para causar dano. Há um efeito sinérgico entre Aβ e fibrinogênio.”
A Investigação de uma Hipótese de Longa Data
O laboratório de Neurobiologia e Genética Patricia e John Rosenwald de Strickland estuda essa ligação entre Aβ e fibrinogênio há quase vinte anos. Trabalhos anteriores do grupo mostraram que Aβ se liga ao fibrinogênio e conectaram essa interação à progressão da doença de Alzheimer. Na época, a ideia de que problemas nos vasos sanguíneos poderiam desempenhar um papel importante no Alzheimer era controversa. “Somente recentemente, com uma série de avanços na área, as pessoas começam a acreditar que o sistema vascular está envolvido na patogênese da AD,” afirma Norris. “Desde nossas descobertas iniciais, focamos em estudar os mecanismos que explicam como um sistema vascular disfuncional impacta a AD.”
Identificar o complexo foi apenas o começo. Os pesquisadores queriam saber quanto dano ele poderia causar por si só. Eles recriaram baixas concentrações do complexo Aβ/fibrinogênio em laboratório e aplicaram em finas fatias de tecido cerebral de camundongos, bem como em camundongos vivos. Isso permitiu que eles observassem seus efeitos sob condições controladas.
“Queríamos realmente mostrar o dano – ampliar para exatamente como os terminais pré e pós-sinápticos estavam sendo afetados,” diz a Associada de Pesquisa Elisa Nicoloso Simões-Pires.
Experimentos revelaram que, enquanto Aβ e fibrinogênio isoladamente causavam pouco dano, até mesmo pequenas quantidades do complexo combinado levaram a grandes problemas. Ele danificou sinapses, aumentou a inflamação e desestabilizou a barreira hematoencefálica – todas características emblemáticas da doença de Alzheimer. Quando os pesquisadores usaram anticorpos que impediram Aβ de se ligar ao fibrinogênio, os efeitos nocivos foram significativamente reduzidos.
“Mostramos que o complexo realmente induz o vazamento da barreira hematoencefálica, quando as proteínas sozinhas não o faziam,” diz Simões-Pires. “A interrupção da barreira hematoencefálica permite que proteínas sanguíneas atravessem para o cérebro, o que leva a danos adicionais.”
Indícios de Alzheimer Precoce e Tratamentos Potenciais
Uma das forças do estudo é que ele utilizou tanto tecido cerebral isolado quanto camundongos vivos. “Foi um projeto in vitro e in vivo, ambos apresentando o mesmo resultado,” comenta Norris. “Estamos muito mais confiantes em nossos resultados quando podemos mostrar a mesma coisa em cultura e em um organismo vivo.” A próxima etapa da equipe é explorar o mecanismo – por que esse complexo causa tantos problemas?
Podem existir também implicações clínicas, pois o estudo sugere que até mesmo pequenas quantidades do complexo Aβ/fibrinogênio podem ativar as características da doença de Alzheimer muito antes de sintomas cognitivos aparecerem. Camundongos expostos ao complexo, por exemplo, também mostraram níveis elevados de fosfo-tau181, um biomarcador utilizado em humanos para detectar Alzheimer anos antes que os sintomas surgem. Esse resultado levanta a possibilidade de que o estudo atual imite os estágios iniciais da progressão da AD e que intervenções precoces visando o complexo em si possam atrasar ou prevenir a doença.
Enquanto muitos mecanismos contribuem para o Alzheimer, a equipe acredita que essa via em particular merece mais atenção. “Não é uma doença simples,” diz Simões-Pires. “Muitos outros fatores podem induzir neurotoxicidade, e certamente não propomos que inibir a formação desse complexo curaria a AD. Mas talvez direcionar esse complexo alivie algumas das patologias e seja ainda mais eficaz em combinação com outras terapias.”
Essas descobertas aproximam os pesquisadores do entendimento sobre como os danos se espalham no cérebro de Alzheimer – e como interromper uma única interação tóxica poderia fazer a diferença.
