Foi descoberto um interruptor chave para o equilíbrio energético celular nas células: ele pode se tornar potencialmente o alvo de novas terapias para doenças que variam de Parkinson a distúrbios raros causados por defeitos nas usinas de energia das células, as mitocôndrias. O interruptor é chamado de fosfatase B55 (PP2A-B55alpha) e regula o equilíbrio das mitocôndrias. Especialistas da Universitá Cattolica, no campus de Roma, e da Universidade Roma Tre observaram que, ao reduzir sua atividade, é possível atenuar os sintomas motores do Parkinson em um modelo pré-clínico da doença.
Este é o resultado de um estudo publicado na Science Advances, liderado por Francesco Cecconi, Professor Titular de Bioquímica no Departamento de Ciências Biotecnológicas Básicas, Medicina Intensiva e Perioperatória da Universitá Cattolica, e conduzido por Valentina Cianfanelli, Professora Associada no Departamento de Ciências da Universidade Roma Tre e Pesquisadora Principal do Projeto Jovens Pesquisadores na Unidade de Oncologia Ginecológica da Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.
Contexto
As mitocôndrias são organelas celulares altamente complexas, vitais para a sobrevivência celular. Elas são responsáveis pela produção da energia que as células precisam para viver. A integridade das mitocôndrias está associada a várias doenças, tanto amplamente difundidas, como o Parkinson, quanto raras, conhecidas como doenças mitocondriais, que podem afetar diversas partes do corpo, desde músculos até olhos e cérebro. Dentro das células, existe um equilíbrio delicado entre mitocôndrias velhas ou danificadas que precisam ser eliminadas e novas que devem substituí-las. Em algumas doenças, no entanto, esse equilíbrio se rompe, e se as mitocôndrias são perdidas em excesso, ou se organelas danificadas se acumulam na célula sem serem eliminadas regularmente, a própria sobrevivência da célula fica ameaçada.
No caso da doença de Parkinson, por exemplo, a perda de mitocôndrias também desempenha um papel na morte dos neurônios dopaminérgicos que fundamentam a doença.
A Pesquisa
Os especialistas descobriram que B55 desempenha um papel fundamental na regulação da homeostase mitocondrial.
“De um lado”, explica o Professor Cecconi, “ele promove a remoção de mitocôndrias danificadas ao estimular a mitofagia, um processo seletivo para eliminar organelas ineficientes e potencialmente perigosas. Por outro lado, B55 atua como um controlador da biogênese mitocondrial, estabilizando o principal promotor da formação de novas mitocôndrias.
Dessa forma, B55 não só promove a degradação de mitocôndrias danificadas, mas também evita a produção excessiva de novas organelas, mantendo um equilíbrio dinâmico entre a eliminação e a síntese mitocondrial. É de grande interesse,” enfatiza o especialista, “que ambos esses efeitos dependem da interação funcional entre B55 e Parkin, uma proteína central nos mecanismos de mitofagia, implicada na doença de Parkinson.
O Professor Cecconi e Cianfanelli explicam: não é por acaso que em nossa pesquisa, utilizando modelos animais da doença de Parkinson (Drosophila, as moscas da fruta), “observamos que ao reduzir os níveis de B55 podemos melhorar tanto os defeitos motores quanto as alterações mitocondriais típicas da doença.” Esse efeito requer a presença do fator Parkin e atua principalmente sobre a biogênese mitocondrial.
A ideia poderia ser desenvolver pequenas moléculas capazes de penetrar no cérebro e atuar seletivamente nos neurônios dopaminérgicos, contrariando sua morte.
De forma mais ampla, um medicamento ‘universal’ que regule a ação de B55 poderia ser desenvolvido para diversas doenças mitocondriais caracterizadas pela perda mitocondrial, incluindo algumas miopatias mitocondriais e doenças neurodegenerativas, explica o Professor Cecconi. Além disso, a desregulação da qualidade e número das mitocôndrias também fundamenta a plasticidade das células tumorais e sua capacidade de resistir a terapias, então controlar B55 poderia se tornar uma abordagem promissora em oncologia.
Por isso, “nossos estudos futuros buscarão identificar moléculas seguras e estratégias terapêuticas para modular B55 em modelos celulares pré-clínicos e humanos, especialmente para analisar o efeito de sua regulação em outras doenças neurodegenerativas e mitocondriais”, concluem.
