Cientistas da Universidade de Cambridge desenvolveram pequenos sistemas labiales de cérebro e medula espinhal que simulam a forma como os sinais de movimento se deslocam através do sistema nervoso humano. Com este modelo, a equipe descobriu que danos nos nervos, antes considerados permanentes, podem ser reversíveis em determinadas condições.
À medida que o corpo humano se desenvolve de embrião a feto e, finalmente, a bebê, os neurônios formam redes complexas de comunicação entre o cérebro e a medula espinhal. Esses sinais percorrem os axônios, as longas fibras nervosas que permitem que os neurônios enviem mensagens e controlem o movimento dos músculos.
No entanto, com o tempo, o sistema nervoso central perde em grande parte a capacidade de regenerar axônios danificados. Como resultado, lesões no cérebro ou na medula espinhal frequentemente se tornam permanentes, levando a sérias incapacidades, como paralisia ou perda de movimento. Essa perda de habilidade regenerativa também está relacionada a doenças neurológicas, como a doença do neurônio motor e a esclerose múltipla.
Modelos Miniatura de Cérebro e Medula Espinhal Humanos
Em 2021, o Dr. András Lakatos e seus colegas da Universidade de Cambridge criaram modelos miniatura de cérebro humano utilizando células-tronco extraídas de pacientes. Esses “organoides cerebrais”, do tamanho de uma ervilha, se assemelhavam a partes do córtex cerebral e permitiram que os pesquisadores estudassem as mudanças moleculares associadas à doença do neurônio motor e explorassem maneiras de preveni-las.
Agora, em um novo estudo publicado na revista Cell Reports, os pesquisadores ampliaram esse trabalho ao construir uma versão em miniatura do sistema conectado de cérebro e medula espinhal humanos.
Como o cérebro e a medula espinhal são estruturas separadas, mas interconectadas no corpo, a equipe manteve os organoides fisicamente afastados no laboratório. Eles então observaram axônios do tecido cerebral crescendo na lacuna e se conectando ao tecido da medula espinhal. O circuito neural resultante era funcional o suficiente para provocar contrações em pequenos grupos de células musculares.
A Regeneração Nervosa Diminui Durante o Desenvolvimento
Os cientistas mantiveram esses sistemas miniatura no laboratório por mais de um ano. Eles descobriram que até cerca do 150º dia de desenvolvimento, correspondente aproximadamente ao meio da gestação, os axônios danificados ainda podiam crescer novamente. Após esse ponto, os neurônios mostraram uma queda significativa em sua capacidade de regeneração.
George Gibbons, do Departamento de Neurologia Clínica da Universidade de Cambridge e autor principal do estudo, afirmou: “Os neurônios retirados de organoides menos maduros regeneraram longas fibras após lesão, mas aqueles de organoides mais maduros mostraram uma queda acentuada na capacidade de regeneração. Em outras palavras, a pobre regeneração está embutida nos neurônios humanos conforme eles amadurecem no sistema nervoso central.”
A equipe analisou a atividade gênica em neurônios que conectam o cérebro à medula espinhal. Seu trabalho revelou uma rede de genes que atua como um interruptor biológico, limitando o crescimento de axônios à medida que os neurônios amadurecem e formam sinapses.
Notavelmente, quando os pesquisadores bloquearam reguladores-chave dentro dessa rede, os neurônios recuperaram a capacidade de crescer axônios novamente.
Medicamento Existente Aumentou a Regeneração Nervosa
Os pesquisadores também pesquisaram um banco de dados de compostos medicamentosos para identificar medicamentos que afetassem essa rede gênica recém-identificada. Um candidato promissor foi o linesterol, um hormônio atualmente aprovado para certos distúrbios menstruais e uso contraceptivo.
Quando o medicamento foi testado em neurônios danificados, melhorou significativamente a regeneração de axônios.
Os cientistas observaram que o tecido cicatricial e a inflamação também podem interferir na reparação nervosa após uma lesão. No entanto, entender os mecanismos biológicos específicos dos neurônios que limitam a regeneração continua sendo de fundamental importância. Evidências anteriores mostraram que neurônios mais jovens conseguem crescer através de ambientes que normalmente bloqueiam a reparação em locais de lesão.
O autor sênior Dr. András Lakatos, que liderou o estudo no Departamento de Neurologia Clínica, disse: “Quando o cérebro e a medula espinhal são danificados, as fibras nervosas que transportam sinais de movimento do cérebro para a medula espinhal raramente crescem novamente. É por isso que a paralisia é geralmente permanente. Mas não sabíamos exatamente quando a capacidade dos axônios de regenerar se torna limitada. Nosso modelo fornece uma boa indicação de que esse bloqueio ocorre durante o desenvolvimento, e ainda pode ser revertido após esse ponto.
“O linesterol pode não ser a solução para a reparação da medula espinhal, mas nos mostra que, em princípio, deve ser possível direcionar diretamente os neurônios humanos e regenerar seus axônios. Embora ainda precisemos demonstrar que essa estratégia também ajudará a restabelecer as conexões adequadas entre as células do cérebro e da medula espinhal, isso nos dá esperança de que um dia possamos tratar condições que antes eram consideradas intratáveis.”
A Importância dos Organoides Humanos
A tecnologia de organoides está se tornando cada vez mais valiosa para o estudo da biologia humana e das doenças. Embora modelos animais como camundongos e ratas ainda sejam úteis na pesquisa, diferenças biológicas importantes limitam a precisão com que eles refletem a função do sistema nervoso humano.
Organoides derivados de células-tronco humanas podem reproduzir mais de perto a biologia humana, ajudando a fechar a lacuna entre experimentos em animais e resultados reais em pacientes.
Dr. Lakatos acrescentou: “Muito do que sabemos sobre regeneração nervosa vem de roedores, cujos neurônios se comportam de maneira diferente dos neurônios humanos. Nossos modelos sofisticados de organoides ajudam a preencher a lacuna de conhecimento entre os modelos animais e o que vemos em pacientes. Eles também são uma contribuição importante para os esforços de redução do uso de animais na pesquisa.”
Pesquisadores da Universidade de Cambridge já estão usando organoides para uma ampla variedade de estudos médicos, incluindo esforços para reparar fígados danificados, investigar a doença de Crohn em crianças e estudar as primeiras etapas da gestação.
A pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido e pela Spinal Research.
