O cérebro possui defesas imunes naturais que auxiliam na detecção de ameaças e na proteção das células nervosas. No entanto, evidências crescentes indicam que, na doença de Alzheimer, essas células imunológicas ficam presas em um estado de ativação crônica. Em vez de ajudar, elas desencadeiam uma inflamação contínua que pode prejudicar as conexões entre as células cerebrais.
Pesquisadores do Scripps Research agora identificaram um mecanismo molecular que parece desempenhar um papel crucial nesse processo. Utilizando células cerebrais humanas afetadas pelo Alzheimer e outros modelos experimentais, a equipe descobriu uma alteração química que pode levar a resposta imune do cérebro a um estado de hiperatividade. As descobertas, publicadas na Cell Chemical Biology, indicam um novo alvo promissor para potenciais tratamentos do Alzheimer.
Uma Proteína Chave Relacionada à Inflamação Cerebral
O estudo foca em uma proteína chamada STING, que normalmente faz parte do sistema de alerta precoce do corpo contra ameaças. Os pesquisadores descobriram que, na doença de Alzheimer, o STING passa por uma modificação química conhecida como S-nitrosilação (ou SNO, uma reação que envolve enxofre, oxigênio e nitrogênio). Essa alteração parece tornar a proteína excessivamente ativa, alimentando a inflamação prejudicial.
Quando os cientistas bloquearam essa modificação química específica em um modelo animal da doença de Alzheimer, os níveis de neuroinflamação diminuíram.
“Esse é um novo e importante alvo terapêutico para a doença de Alzheimer,” afirma o autor sênior Stuart Lipton, titular da Cátedra Endowed Step Family Foundation no Scripps Research e neurologista clínico. “É empolgante ver que bloquear esse interruptor em camundongos reduz a inflamação e protege as conexões entre células cerebrais que se perdem no Alzheimer, especialmente porque encontramos a mesma via ativada em amostras cerebrais de humanos com Alzheimer e em modelos derivados de células-tronco humanas.”
A Decisão de um Processo Químico Prejudicial
Mais de 30 anos atrás, Lipton descobriu o processo biológico conhecido como S-nitrosilação. Durante essa reação, uma molécula relacionada ao óxido nítrico (NO) se liga a um aminoácido cisteína dentro de uma proteína, criando o que os cientistas chamam de “SNO” e alterando o comportamento da proteína.
Trabalhos anteriores do laboratório de Lipton demonstraram que esse processo pode ser acionado por fatores como envelhecimento, inflamação e exposições ambientais, incluindo poluição do ar e fumaça de incêndios florestais. Quando um grande número de proteínas é afetado, a perturbação resultante, descrita como uma “TEMPORAL SNO,” pode interferir na função celular normal.
Pesquisadores relacionaram esse fenômeno a diversas doenças, incluindo câncer, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
Identificando o Interruptor do Alzheimer
No novo estudo, a equipe de Lipton focou no STING porque pesquisas anteriores já o conectavam à inflamação na doença de Alzheimer.
Sob a liderança da pesquisadora de pós-doutorado Lauren Carnevale, o grupo trabalhou com o Professor John Yates III do Scripps Research, um especialista renomado em espectrometria de massas. Juntos, identificaram o local exato no STING onde ocorre a S-nitrosilação.
A investigação revelou que a reação atinge um componente específico da proteína chamado cisteína 148. Uma vez que esse local se torna S-nitrosilado, o STING começa a se agrupar em complexos maiores que ativam respostas inflamatórias.
Os pesquisadores detectaram altos níveis dessa forma alterada, conhecida como SNO-STING, em tecido cerebral postmortem de pessoas com a doença de Alzheimer. Níveis elevados também foram encontrados em células imunes cerebrais humanas cultivadas em laboratório e expostas a proteínas associadas ao Alzheimer, além de em um modelo animal da doença.
Um Ciclo de Inflamação Auto-sustentável
A equipe também descobriu que aglomerados de proteínas comumente associados à doença de Alzheimer, como o beta-amiloide e a alfa-sinucleína, podem desencadear a S-nitrosilação do STING.
Essa descoberta sugere que a inflamação pode se tornar presa em um ciclo repetitivo. Agregados de proteínas, juntamente com o envelhecimento e fatores ambientais, podem ocasionar inflamação que gera óxido nítrico. Esse óxido nítrico pode, então, favorecer a S-nitrosilação do STING, que impulsiona ainda mais a inflamação e amplifica o processo.
Para testar se interromper esse ciclo poderia ajudar, os pesquisadores criaram uma versão do STING que não possui a cisteína 148 e, portanto, não pode passar pela S-nitrosilação.
Quando essa proteína modificada foi introduzida em um modelo animal da doença de Alzheimer, as células imunes do cérebro mostraram níveis de inflamação muito mais baixos. Da mesma forma, as sinapses que conectam as células nervosas foram protegidas da deterioração. Preservar essas conexões está fortemente associado à proteção contra o declínio cognitivo observado na demência.
Uma Nova Estratégia de Tratamento em Potencial
“O que torna esse alvo particularmente promissor é que podemos silenciar a superativação patológica do STING sem desligar a resposta imune normal,” diz Lipton. “Você ainda precisa do STING para se proteger contra infecções, e quando direcionamos a cisteína 148, não estamos bloqueando toda a molécula; estamos apenas impedindo que o STING se torne superativado.”
A equipe de pesquisa agora está desenvolvendo pequenas moléculas projetadas para bloquear a cisteína 148 e planeja avaliá-las em futuros estudos pré-clínicos.
Além de Lipton, Carnevale e Yates, os autores do estudo, “A regulação redox de vias neuroinflamatórias contribui para danos no cérebro da doença de Alzheimer,” incluem Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich e Amanda J. Roberts do Scripps Research.
Este trabalho foi apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 e R01 AG077046) e pelo Departamento de Defesa dos EUA / Departamento do Exército dos EUA (AR230101).
