Mais de um quarto das pessoas com diabetes tipo 2 utiliza atualmente agonistas de receptor GLP-1, uma classe de medicamentos que inclui o Ozempic. No entanto, uma nova pesquisa da Stanford Medicine e colaboradores internacionais sugere que esses medicamentos amplamente prescritos podem ser menos eficazes para alguns pacientes devido a fatores genéticos.
O estudo revelou que cerca de 10% das pessoas possuem variantes genéticas associadas a um fenômeno conhecido como resistência ao GLP-1. Indivíduos com essas variantes parecem produzir níveis mais elevados do hormônio GLP-1 (peptídeo 1 semelhante ao glucagon), que ajuda a regular o açúcar no sangue, mas o hormônio não parece funcionar tão eficazmente em seus corpos.
Os pesquisadores se concentraram no controle do açúcar no sangue e não chegaram a conclusões firmes sobre os efeitos na perda de peso. Medicamentos como Ozempic e Wegovy são geralmente prescritos em doses mais altas para o tratamento da obesidade do que para o manejo do diabetes, e mais pesquisas são necessárias para determinar se os mesmos fatores genéticos influenciam os resultados da perda de peso.
Publicada na Genome Medicine, a pesquisa reuniu cientistas de vários países ao longo de um período de 10 anos. O trabalho incluiu experimentos em humanos e camundongos, juntamente com análises de dados de ensaios clínicos envolvendo medicamentos para diabetes.
“Em alguns dos ensaios, observamos que indivíduos que tinham essas variantes não conseguiram reduzir seus níveis de glicose no sangue de forma tão eficaz após seis meses de tratamento”, disse Anna Gloyn, DPhil, professora de pediatria e genética na Stanford Medicine e uma das autoras principais do estudo. Nesse estágio, os médicos costumam considerar mudar o plano de tratamento do paciente. Identificar previamente os prováveis respondentes pode ajudar os pacientes a alcançar a terapia mais eficaz mais rapidamente e aproximar o tratamento do diabetes da medicina de precisão, disse ela.
O outro autor sênior do estudo é Markus Stoffel, MD, PhD, professor de doenças metabólicas no Instituto de Ciências Moleculares da Saúde no ETH Zurich, na Suíça. Os autores principais incluem Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologista e pesquisador clínico na Universidade de Adelaide, na Austrália, e ex-trainee de Gloyn, e Elisa Araldi, PhD, professora associada de medicina e cirurgia na Universidade de Parma, na Itália, e ex-trainee de Stoffel.
“Quando atendo pacientes na clínica de diabetes, vejo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1 e é difícil prever essa resposta clinicamente”, disse Umapathysivam. “Este é o primeiro passo para usar a composição genética de alguém para nos ajudar a melhorar esse processo de decisão.”
Cientistas Investigam o Mistério de um Medicamento para Diabetes
Esta pesquisa representa a primeira análise detalhada da resistência ao GLP-1, mas os cientistas ainda não sabem exatamente o que a causa.
“Essa é a questão de um milhão de dólares”, disse Gloyn. “Nós eliminamos essa enorme lista de todas as maneiras pelas quais pensamos que a resistência ao GLP-1 poderia ocorrer. Não importa o que fizemos, não conseguimos determinar com precisão por que eles são resistentes.”
A equipe concentrou-se em duas variantes genéticas que reduzem a atividade de uma enzima chamada PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase). Essa enzima desempenha um papel único no corpo, pois ativa uma variedade de hormônios, incluindo o GLP-1.
“A PAM é uma enzima verdadeiramente fascinante, pois é a única enzima que temos capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou a potência de peptídeos biologicamente ativos”, disse Gloyn.
“Pensamos que, se você tem um problema com essa enzima, haverá múltiplos aspectos da sua biologia que não estão funcionando corretamente.”
Pesquisas anteriores já mostraram que variantes da PAM ocorrem com mais frequência em pessoas com diabetes. Gloyn também demonstrou que essas variantes prejudicam a capacidade do pâncreas de liberar insulina. Os pesquisadores queriam determinar se as mesmas alterações genéticas também afetavam o GLP-1, um hormônio liberado do intestino que ajuda a controlar o açúcar no sangue após as refeições, estimulando a produção de insulina, retardando o esvaziamento gástrico e reduzindo o apetite. Os agonistas do receptor GLP-1 funcionam imitando esse hormônio.
Uma Descoberta Inesperada Sobre os Níveis de GLP-1
Para investigar, os pesquisadores recrutaram adultos com e sem uma variante da PAM conhecida como p.S539W. Os participantes beberam uma solução açucarada, e amostras de sangue foram coletadas a cada cinco minutos durante um período de quatro horas. O estudo envolveu pessoas sem diabetes para reduzir a influência de outros fatores que poderiam afetar os resultados.
Os cientistas inicialmente esperavam que os participantes com a variante da PAM tivessem níveis mais baixos de GLP-1, pois o hormônio poderia ser menos estável sem a devida amidação.
“O que realmente vimos foi que eles tinham níveis elevados de GLP-1”, disse Gloyn. “Isso foi o oposto do que imaginávamos encontrar.”
“Apesar de as pessoas com a variante da PAM apresentarem níveis circulantes mais altos de GLP-1, não vimos evidências de atividade biológica aumentada. Eles não estavam reduzindo seus níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Mais GLP-1 era necessário para ter o mesmo efeito biológico, o que significa que eles eram resistentes ao GLP-1.”
Estudos em Camundongos Confirmam a Resistência ao GLP-1
Os achados foram tão inesperados que os pesquisadores passaram vários anos verificando se o resultado era real.
“Não conseguíamos entender isso, e por isso exploramos da forma mais ampla possível para ver se essa era uma observação realmente robusta”, comentou Gloyn.
Para verificar os resultados, a equipe se associou a cientistas em Zurique que desenvolveram camundongos sem o gene PAM. Esses animais apresentaram sinais semelhantes de resistência ao GLP-1. Eles tinham níveis elevados de GLP-1, mas o hormônio era menos eficaz no controle do açúcar no sangue.
Uma das principais funções do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, que é a taxa na qual os alimentos deixam o estômago. Esse efeito contribui tanto para a regulação do açúcar no sangue quanto para a perda de peso. Camundongos sem o gene PAM mostraram um esvaziamento gástrico mais rápido, e o tratamento com um agonista do receptor GLP-1 não conseguiu retardar o processo.
Os pesquisadores também detectaram respostas mais fracas ao GLP-1 tanto no pâncreas quanto no trato digestivo desses camundongos. No entanto, os níveis dos próprios receptores de GLP-1 permaneceram inalterados.
Trabalhando com cientistas em Copenhague, os pesquisadores demonstraram ainda mais que os defeitos na PAM não interferem na ligação do GLP-1 ao seu receptor ou na sinalização a nível do receptor. Esses achados sugerem que a fonte da resistência ao GLP-1 provavelmente ocorre mais adiante na via biológica.
Variantes Genéticas Afetam a Resposta a Medicamentos para Diabetes
A equipe então investigou se a resistência ao GLP-1 influenciava os resultados de tratamento em cenários reais.
Utilizando dados de três ensaios clínicos que incluíram 1.119 participantes com diabetes, os pesquisadores descobriram que as pessoas que portam variantes da PAM geralmente apresentaram uma resposta menos eficaz aos agonistas do receptor GLP-1. Seus níveis de HbA1c, uma medida do controle do açúcar no sangue a longo prazo, melhoraram menos do que os de não portadores.
Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem as variantes alcançaram as metas recomendadas de HbA1c. Entre os portadores da variante p.S539W, apenas 11,5% alcançaram esses objetivos. Para portadores da variante p.D563G, a cifra foi de 18,5%.
Importante ressaltar que as variantes genéticas não pareciam afetar as respostas a vários outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e medicamentos DPP-4i.
“O que realmente se destacou foi que não vimos efeito de ter uma variante na sua resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, disse Gloyn. “Podemos ver claramente que isso é específico para medicamentos que atuam por meio da farmacologia do receptor GLP-1.”
Dois ensaios adicionais patrocinados por empresas farmacêuticas apresentaram resultados diferentes, com portadores e não portadores respondendo de forma semelhante. Esses estudos envolveram agonistas do receptor GLP-1 de longa duração, que podem ser mais capazes de superar a resistência ao GLP-1, de acordo com Gloyn.
Perguntas Persistem Sobre a Perda de Peso e Tratamentos Futuros
A equipe de pesquisa detectou sinais de resistência ao GLP-1 quase uma década atrás, muito antes de os medicamentos GLP-1 se tornarem amplamente conhecidos por sua capacidade de promover a perda de peso.
Apenas dois dos ensaios clínicos incluíram dados sobre perda de peso. Esses resultados mostraram que não houve diferenças entre pessoas com e sem variantes da PAM, mas as evidências disponíveis eram muito limitadas para se tirar conclusões firmes.
Gloyn observou que grandes quantidades de dados genéticos de ensaios clínicos provavelmente já existem e poderiam ajudar a responder perguntas importantes sobre por que algumas pessoas respondem mal às terapias com GLP-1.
“É muito comum que as empresas farmacêuticas coletem dados genéticos sobre seus participantes”, disse ela. “Para os novos medicamentos GLP-1, seria útil analisar se existem variantes genéticas, como as variantes na PAM, que expliquem os portadores ruins de seus medicamentos.”
Embora o mecanismo biológico permaneça obscuro, Gloyn acredita que a resposta provavelmente seja complexa e influenciada por múltiplos fatores. Ela compara a situação à resistência à insulina, a qual os pesquisadores ainda não compreendem completamente, apesar de décadas de estudo.
Ainda assim, tratamentos foram desenvolvidos para ajudar a superar a resistência à insulina, levantando a possibilidade de que abordagens semelhantes possam eventualmente ser criadas para a resistência ao GLP-1.
“Há toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores para a insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensibilizadas aos GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de longa duração, que evitem a resistência ao GLP-1,” ela disse.
Pesquisadores da Universidade de Oxford, Universidade de Dundee, Universidade de Copenhague, Universidade da Colúmbia Britânica, Hospital Churchill, Universidade de Newcastle, Universidade de Bath e Universidade de Exeter também contribuíram para o estudo.
O financiamento foi fornecido por Wellcome, o Conselho de Pesquisa Médica, o Programa da União Europeia Horizon 2020, os Institutos Nacionais de Saúde (subvenções U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), o Centro de Pesquisa Biomédica de Oxford do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde, os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, a Fundação Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim e Diabetes Australia.
