Um novo estudo do MIT indica que um composto químico relacionado ao câncer, encontrado em alguns medicamentos e em água potável contaminada por atividades industriais, pode representar um risco muito maior para crianças do que para adultos.
Em experimentos com camundongos, os pesquisadores descobriram que os jovens expostos à água contendo essa substância, chamada NDMA, apresentaram muito mais danos no DNA e casos de câncer do que camundongos mais velhos com a mesma exposição.
Esses resultados podem ajudar a esclarecer descobertas anteriores que associaram a exposição prenatal ao NDMA com taxas mais elevadas de câncer infantil entre pessoas que vivem próximas a um local contaminado em Wilmington, Massachusetts. A pesquisa também destaca a importância de investigar como os potenciais carcinógenos afetam as pessoas em diferentes estágios da vida.
“Esperamos que grupos que realizam testes de segurança mudem seu paradigma e comecem a observar animais jovens, para que possamos identificar carcinógenos potenciais antes que as pessoas sejam expostas”, afirma Bevin Engelward, professor de engenharia biológica do MIT. “Como solução para o câncer, a prevenção é claramente muito melhor do que o tratamento, portanto, esperamos poder identificar substâncias químicas perigosas antes que as pessoas sejam expostas, evitando assim um risco extenso de câncer.”
A pós-doutoranda do MIT, Lindsay Volk, é a autora principal do estudo, que foi publicado na Nature Communications. Engelward é o autor sênior.
Exposição ao NDMA em Água, Medicamentos e Alimentos
O NDMA (N-Nitrosodimethylamine) se forma como um subproduto de diversos processos industriais. Ele também está presente na fumaça de cigarro e em carnes processadas. Nos últimos anos, foi detectado em algumas versões dos medicamentos valsartana, ranitidina e metformina. Na década de 1990, o NDMA também foi encontrado na água potável em Wilmington, Massachusetts, devido à poluição proveniente do local da Olin Chemical.
Um relatório de 2021 do Departamento de Saúde de Massachusetts sugeriu uma conexão entre essa contaminação e um maior número de casos de câncer infantil na área. Entre 1990 e 2000, 22 crianças em Wilmington foram diagnosticadas com câncer. Os poços afetados foram fechados em 2003.
Nesse mesmo ano, Engelward e colegas publicaram uma pesquisa explicando como o NDMA pode desencadear câncer em nível molecular. Neste último trabalho, a equipe concentrou-se em entender por que os indivíduos mais jovens parecem ser mais vulneráveis do que os adultos.
Como o NDMA Danifica o DNA e Induz Câncer
A maioria dos estudos sobre carcinógenos utiliza camundongos adultos, geralmente com pelo menos 4 a 6 semanas de idade. Neste estudo, os pesquisadores compararam dois grupos: camundongos jovens de 3 semanas e camundongos adultos de 6 meses. Ambos os grupos consumiram água com baixos níveis de NDMA, cerca de cinco partes por milhão, durante um período de duas semanas.
Uma vez dentro do corpo, o NDMA é processado por uma enzima do fígado chamada CYP2E1. Esse processo cria subprodutos prejudiciais que se ligam a pequenas unidades químicas, conhecidas como grupos metila, no DNA. Essas modificações formam lesões chamadas adutos.
Quando os cientistas examinaram o tecido hepático, descobriram que tanto os camundongos jovens quanto os adultos apresentaram níveis semelhantes desses adutos iniciais de DNA. A diferença apareceu na maneira como as células responderam posteriormente. Nos camundongos jovens, os danos levaram a um acúmulo de quebras de fita dupla de DNA, que ocorrem quando as células tentam reparar os adutos. Essas quebras podem introduzir mutações que eventualmente resultam em câncer de fígado.
Em contraste, os camundongos adultos quase não mostraram quebras de fita dupla e tiveram muito menos mutações. Seus fígados também não desenvolveram doenças severas ou tumores, apesar de terem níveis semelhantes de danos iniciais ao DNA.
“As mudanças estruturais iniciais no DNA tiveram consequências muito diferentes dependendo da idade,” diz Engelward. “As quebras de fita dupla foram observadas exclusivamente nos jovens.”
Crescimento Celular Rápido Aumenta o Risco na Juventude
Uma análise adicional mostrou que o principal fator por trás dessa diferença é a rapidez com que as células se dividem. No fígado jovem, as células estão ativamente crescendo e se dividindo, o que aumenta a chance de que danos no DNA se tornem mutações permanentes. As células do fígado adulto se dividem com muito menos frequência, proporcionando mais tempo para reparar os danos antes que se tornem prejudiciais.
“Isso realmente enfatiza o problema geral que estamos tentando destacar no artigo,” afirma Volk. “Nos estudos toxicológicos, muitas vezes o padrão é usar camundongos totalmente crescidos. Nesse ponto, a divisão celular já está desacelerando, então se estamos testando os efeitos prejudiciais do NDMA em camundongos adultos, estamos completamente perdendo como grupos particulares, como os animais jovens, são vulneráveis.”
Embora o fígado tenha mostrado os efeitos mais significativos, um pequeno número de camundongos também desenvolveu outros tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão e linfoma.
Risco em Adultos Depende da Saúde e da Atividade Celular
Para facilitar a observação das mutações, muitos dos experimentos utilizaram camundongos que não possuíam dois sistemas chave de reparo do DNA. Essa abordagem acelera a formação de mutações e reduz o número de animais necessários para o estudo.
No entanto, mesmo em camundongos com reparo de DNA normal, os jovens ainda apresentaram quebras de fita dupla induzidas por NDMA, crescimento celular rápido e ampliações de mutações sem precedentes em adultos. Isso ocorre porque células que se dividem rapidamente encontram danos no DNA mais rapidamente do que podem ser reparados.
A equipe também descobriu que aumentar a divisão celular em camundongos adultos alterou o resultado. Quando os adultos foram tratados com hormônio da tireoide, que estimula o crescimento das células do fígado, suas células começaram a acumular mutações em taxas semelhantes às observadas em juvenis. Trabalhos anteriores do laboratório de Engelward mostraram que a inflamação também pode aumentar a divisão celular, sugerindo que condições que estressam o fígado podem aumentar a vulnerabilidade ao NDMA.
“Certamente não queremos dizer que os adultos são completamente resistentes ao NDMA,” afirma Volk. “Tudo impacta sua suscetibilidade a um carcinógeno, seja sua genética, idade, dieta e afins. Nos adultos, se eles tiverem uma infecção viral, ou uma dieta rica em gordura, ou consumirem álcool de forma crônica, isso pode afetar a proliferação no fígado e potencialmente torná-los suscetíveis ao NDMA.”
A equipe está agora estudando como uma dieta rica em gordura pode influenciar o risco de câncer em animais expostos ao NDMA.
Esta pesquisa envolveu vários laboratórios do MIT e recebeu financiamento do Programa de Pesquisa Superfund dos Institutos Nacionais de Ciências Ambientais e de Saúde (NIEHS), uma concessão do Centro de Concessão do NIEHS, uma concessão de treinamento dos Institutos Nacionais de Saúde e do Fundo Anônimo para Ação Climática.
