Altos níveis de colesterol no sangue podem resultar em hipercolesterolemia, uma condição que prejudica as artérias e aumenta o risco de doenças cardíacas. Pesquisadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram uma nova abordagem promissora para controlar os níveis de colesterol, oferecendo uma possível maneira de combater a aterosclerose, que ocorre quando placas de gordura se acumulam nas paredes das artérias.
A equipe de pesquisa concentrou-se na PCSK9, uma proteína que desempenha um papel fundamental na regulação dos níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), muitas vezes chamada de “colesterol ruim”. Eles criaram um método para bloquear a produção dessa proteína usando moléculas baseadas em DNA especializadas conhecidas como alças polipurinas (PPRH). Ao suprimir a PCSK9, o tratamento ajuda as células a absorverem mais colesterol, reduzindo a quantidade circulante no sangue e limitando o acúmulo nas artérias. Importante destacar que essa abordagem pode evitar os efeitos colaterais frequentemente associados a medicamentos estatinas.
Os achados foram publicados na revista Biochemical Pharmacology. O estudo foi liderado por Carles J. Ciudad e Verònica Noé, da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB), em colaboração com Nathalie Pamir, da Universidade de Oregon, em Portland (Estados Unidos). O financiamento foi obtido através do Ministério Espanhol de Ciência, Inovação e Universidades (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) nos Estados Unidos.
Como Polipurinas Bloqueiam uma Proteína Chave do Colesterol
A PCSK9 (conversase de proteína subtilisina/kexina tipo 9) se tornou um alvo importante nos últimos anos para terapias voltadas a reduzir o colesterol e o risco cardiovascular. A proteína atua ligando-se a receptores de LDL nas células, limitando sua capacidade de remover colesterol da corrente sanguínea. Quando os níveis de PCSK9 são elevados, menos receptores ficam disponíveis, resultando em um acúmulo de colesterol LDL no sangue.
As alças polipurinas (PPRHs) oferecem uma maneira de interromper esse processo a nível genético. Essas moléculas são pequenas cadeias de DNA que podem se ligar de forma precisa a sequências específicas de DNA ou RNA e bloquear a atividade gênica. Neste caso, as PPRHs impedem a transcrição do gene PCSK9, levando a um aumento nos níveis do receptor LDLR e melhorando a capacidade do corpo de retirar colesterol da circulação. Como resultado, os níveis gerais de colesterol diminuem e o risco de formação de placas é reduzido.
O estudo descreve, pela primeira vez, como duas PPRHs específicas, chamadas HpE9 e HpE12, reduzem tanto o RNA quanto a proteína PCSK9, ao mesmo tempo que aumentam os níveis do receptor LDL.
“Especificamente, uma das extremidades de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 liga-se especificamente a sequências polipirimidínicas dos éxons 9 e 12 de PCSK9, respectivamente, através de ligações de Watson-Crick”, observa o Professor Carles J. Ciudad, do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Essa interação bloqueia a transcrição do gene e interfere na atividade da RNA polimerase ou dos fatores de transcrição.
Resultados Promissores em Células e Modelos Animais
Os pesquisadores testaram a terapia em células hepáticas cultivadas em laboratório e em camundongos transgênicos que carregam o gene humano da PCSK9. Os resultados foram significativos.
“Os resultados mostram que tanto HpE9 quanto HpE12 são extremamente eficazes em células HepG2. HpE12 reduz os níveis de RNA da PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso dos camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia”, afirma a Professora Verònica Noé.
Uma Alternativa Potencial às Estatinas
Como a PCSK9 se tornou um alvo central para terapias que reduzem o colesterol, várias abordagens têm sido desenvolvidas para bloquear seus efeitos. Isso inclui tecnologias de silenciamento gênico como siRNAs, oligonucleotídeos antisenso e métodos baseados em CRISPR. Tratamentos existentes, como Inclisiran, uma terapia com siRNA, e anticorpos monoclonais como evolocumab e alirocumab já estão em uso.
No entanto, as PPRHs podem oferecer vantagens únicas. “As PPRHs, especialmente HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos que apresentam muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e ausência de imunogenicidade. Além disso, uma abordagem baseada em PPRH contra a PCSK9 não resultaria em efeitos colaterais, como as miopatias associadas à terapia com estatinas”, concluem os especialistas.
Se confirmada em estudos futuros, essa nova estratégia pode oferecer uma maneira mais segura e direcionada de reduzir o colesterol e diminuir o risco de doenças cardíacas.
