Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine anunciaram que um novo estudo financiado pelos Institutos Nacionais da Saúde está impulsionando o desenvolvimento de uma abordagem promissora para o tratamento da Doença de Alzheimer. O foco dessa pesquisa é uma proteína no cérebro responsável pela produção de um gás pequeno, mas significativo.
A proteína, conhecida como Cistationina γ-liase, ou CSE, famosa por gerar sulfeto de hidrogênio — o gás com cheiro de ovos podres — parece ter um papel crucial na formação da memória. As descobertas são provenientes de experimentos feitos com camundongos geneticamente modificados, segundo Bindu Paul, M.S., Ph.D., professora associada de farmacologia, psiquiatria e neurociência na Escola de Medicina da Johns Hopkins University.
A pesquisa, publicada na Proceedings of the National Academy of Sciences, visa entender melhor como essa proteína opera e se aumentar sua atividade poderia ajudar a proteger as células do cérebro e retardar doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.
O Sulfeto de Hidrogênio pode Proteger as Células Cerebrais
Estudos anteriores sugeriram que o sulfeto de hidrogênio pode ajudar na proteção dos neurônios em camundongos. No entanto, o gás é tóxico em quantidades elevadas, tornando inseguro a sua administração direta ao cérebro. Os cientistas estão, portanto, tentando entender como manter de forma segura os níveis extremamente baixos que estão naturalmente presentes nos neurônios.
As novas descobertas mostram que camundongos geneticamente modificados para não terem a enzima CSE apresentam dificuldades de memória e aprendizado. Esses camundongos também demonstram estresse oxidativo aumentado, danos ao DNA e integridade comprometida da barreira hematoencefálica — todas características comumente associadas à Doença de Alzheimer, segundo Paul, correspondente do estudo.
Avanços em Anos de Pesquisa
Este trabalho atual é um desdobramento de pesquisas anteriores lideradas por Solomon Snyder, M.D., D.Sc., D.Phil., professor emérito de neurociência, farmacologia e psiquiatria. Em 2014, sua equipe relatou que a CSE contribuía para a saúde do cérebro em camundongos com a Doença de Huntington. Os pesquisadores utilizaram camundongos sem a proteína CSE, desenvolvidos pela primeira vez em 2008, quando a proteína foi relacionada à função dos vasos sanguíneos e regulação da pressão arterial.
Em 2021, o grupo descobriu que a CSE não funcionava corretamente em camundongos com Doença de Alzheimer, e que injeções mínimas de sulfeto de hidrogênio ajudavam a proteger a função cerebral.
Aqueles estudos anteriores estavam focados em camundongos com mutações genéticas adicionais associadas a doenças neurodegenerativas. A pesquisa mais recente isola o papel da CSE em específico.
“Este trabalho mais recente indica que a CSE sozinha é um fator importante na função cognitiva e poderá fornecer um novo caminho para estratégias de tratamento na Doença de Alzheimer”, afirma o coautor correspondente Snyder, que se aposentou do corpo docente da Johns Hopkins Medicine em 2023.
Perda de Memória Relacionada à Deficiência de CSE
Para entender melhor como a CSE influencia a memória, os cientistas compararam camundongos sem a proteína e camundongos normais da mesma linhagem desenvolvida em 2008. Eles testaram a memória espacial (capacidade de lembrar direções e seguir pistas) usando um dispositivo chamado labirinto de Barnes.
Neste teste, os camundongos aprendem a escapar de uma luz brilhante encontrando um abrigo oculto. Aos dois meses de idade, tanto os camundongos normais quanto os sem CSE se saíram de maneira semelhante, localizando o abrigo em menos de três minutos. No entanto, aos seis meses, os camundongos deficientes em CSE tiveram dificuldades em encontrar a rota de fuga, enquanto os camundongos normais continuaram a ter sucesso.
“O declínio na memória espacial indica um início progressivo de doenças neurodegenerativas que podemos atribuir à perda de CSE,” diz Suwarna Chakraborty, primeiro autor e pesquisadora no laboratório de Paul.
Mudanças Cerebrais Refletem a Doença de Alzheimer
Os pesquisadores também examinaram como a ausência de CSE afeta o cérebro em nível celular. O hipocampo, uma região crucial para aprendizado e memória, depende da formação de novos neurônios. As interrupções nesse processo são uma característica conhecida das doenças neurodegenerativas.
Utilizando métodos bioquímicos e analíticos, a equipe encontrou que proteínas envolvidas na neurogênese estavam reduzidas ou ausentes em camundongos sem CSE.
Com microscópios eletrônicos de alta resolução, os cientistas observaram danos estruturais nos cérebros desses camundongos. Eles identificaram grandes lacunas nos vasos sanguíneos, indicando danos à barreira hematoencefálica, outro sinal da Doença de Alzheimer. Além disso, os novos neurônios tinham dificuldade em alcançar o hipocampo, onde normalmente contribuem para a formação de memórias.
“Os camundongos sem CSE estavam comprometidos em múltiplos níveis, o que correlaciona com sintomas que observamos na Doença de Alzheimer,” diz Sunil Jamuna Tripathi, co-primeiro autor e pesquisador no laboratório de Paul.
Avançando para Novos Tratamentos para Alzheimer
A Doença de Alzheimer afeta mais de 6 milhões de pessoas nos Estados Unidos, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, e esse número continua a crescer. Atualmente, não há tratamentos que mostraram consistentemente parar ou desacelerar a doença.
Os pesquisadores afirmam que direcionar a CSE e sua produção de sulfeto de hidrogênio pode oferecer uma nova estratégia para desenvolver terapias voltadas à proteção da função cerebral e à desaceleração da progressão da doença.
Financiamento e Colaboradores da Pesquisa
O apoio financeiro para esta pesquisa foi fornecido pelos Institutos Nacionais da Saúde (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778), pelo Departamento de Defesa (HT94252310443), pela Associação Americana do Coração, Iniciativa Allen da AHA em Saúde Cerebral e Comprometimento Cognitivo, a Solve ME/CFS Initiative, o Prêmio Catalyst da Johns Hopkins University, a Valour Foundation, a Wick Foundation, o Prêmio de Mérito do Departamento de Assuntos de Veteranos (I01BX005976), o Centro de Veteranos do Departamento de Medicina da Cleveland, os Fundos Mary Alice Smith para Pesquisa em Neuropsiquiatria, o Fundo de Pesquisa Neuroterapêutica Lincoln, o Fundo de Neuropsiquiatria Gordon e Evie Safran; e o Fundo Leonard Krieger da Cleveland Foundation.
Além de Paul, Snyder, Chakraborty e Tripathi, os colaboradores incluíram Richa Tyagi e Benjamin Orsburn da Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller e Andrew Pieper da Case Western University; Thibaut Vignane e Milos Filipovic do Instituto Leibniz de Ciências Analíticas, Alemanha; Sudarshana Sharma do Hollings Cancer Center; Bobby Thomas do Darby Children’s Research Institute e da Medical University of South Carolina, e Zachary Weil e Randy Nelson da West Virginia University School of Medicine.
